sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

ALL (Acute Lymfatische Leukemie)

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 24: Acute lymfatische leukemie bij adolescenten en volwassenen:

 

1. Inleiding

5. Therapie

 


naar boven

1. Inleiding 

 

Acute lymfatische leukemie (ALL) is een maligne ziekte die voortkomt uit een klonale proliferatie van B- of T-voorlopercellen in het beenmerg. De maligne transformatie is het gevolg van somatische mutaties op het niveau van een lymfatische voorlopercel.

Deze mutaties kunnen voorkomen op verschillende momenten in de B- of T-celontwikkeling en leiden tot gestoorde overleving, proliferatie en uitrijping van voorlopercellen. Het niveau van differentiatie van de leukemische kloon kan worden bepaald met behulp van immunofenotypering van de leukemische cellen. De klonale oorsprong van ALL kan worden vastgesteld door cytogenetica of door analyse van T-celreceptor- of immunoglobulinegenherschikkingen.

ALL manifesteert zich als een bedreigende ziekte en vereist snel adequate diagnostiek waarbij de behandeling het karakter heeft van hematologische intensieve zorg vanwege de infectie- en transfusieproblematiek.

 


naar boven

5. Therapie

 

De behandeling van een volwassene met een ALL bestaat uit een remissie-inductiefase, meerdere consolidatie-/intensificatiefasen met profylactische behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS), en een hematopoëtische stamceltransplantatie of een langdurige onderhoudsbehandeling.

 

5.1 Principes van de remissie-inductiefase

De eerste doelstelling in het behandelplan is gericht op het bereiken van een complete remissie. Een dergelijke remissie wordt gedefinieerd als de normalisering van het aantal blasten in het beenmerg (< 5%), het herstel van de bloedwaarden en het verdwijnen van de specifieke klachten. Vaak wordt gestart met een prefase met alleen prednison gedurende een week om de gevoeligheid van de ALL-blasten voor corticosteroïden te testen. De mate van gevoeligheid zegt iets over de prognose van de patiënt en kan in het beloop van de behandeling aanpassingen tot gevolg hebben. In Groningen werd als prefase een combinatie van cytarabine, etoposide en methotrexaat gebruikt, met het doel een snelle tumorloadreductie te bewerkstelligen. Dit concept wordt thans geëvalueerd in een multicentrum-trial in HOVON-verband. De meeste huidige remissie-inductieschema’s bevatten de combinatie van wekelijks vincristine, dagelijks prednison of dexamethason gedurende vier tot zes weken en een anthracycline gedurende drie dagen, meestal daunorubicine of adriamycine. De rol van een vierde of vijfde middel in deze fase, zoals l-asparaginase, cyclofosfamide, hooggedoseerd cytarabine of etoposide, is nooit goed onderzocht. Desondanks werden enkele van deze middelen meestal toegevoegd aan het remissie-inductieprogramma in de veronderstelling dat het misschien niet de frequentie maar mogelijk wel de kwaliteit van de remissie gunstig beïnvloedt.

Momenteel worden remissiepercentages van minimaal 75% voor intermediaire en hoogrisicopatiënten en 90% voor laagrisicopatiënten gehaald. Bijwerkingen en complicaties van de inductiebehandeling zijn echter aanzienlijk. Een langdurige pancytopenie met het aanwezige risico op ernstige infecties en bloedingen en orgaanfalen, stollingsstoornissen en trombose resulteren in een sterftekans van 5-15%. Ter verkorting van de granulocytopenische periode is de toevoeging van de hematopoëtische groeifactor G-CSF in een drietal gerandomiseerde trials getest. Deze lieten een verkorting van de neutropenie en een vermindering van de incidentie van febriele neutropenie en infectieuze complicaties zien. Op basis van deze bevindingen wordt geadviseerd om G-CSF in ieder geval toe te voegen aan de meest myelotoxische schema’s en bij de behandeling van ouderen.

 

5.2 Principes van postremissie chemotherapie

De huidige consensus is dat consolidatie- en intensificatiekuren de resultaten van de behandeling op langere termijn verbeteren. Echter noch het optimale schema, noch de duur van deze fase voor de verschillende subtypen van ALL is bekend. Een algemeen gebruikt principe van deze programma’s is het afwisselende gebruik van veel antileukemische cytostatica en verschillende doseringen in herhaalde kuren voor een periode van zes tot twaalf maanden. Hooggedoseerde cytarabine (vier tot twaalf doses van 1-3 g/ m2), hooggedoseerd methotrexaat (1-3 g/m2) en/of hooggedoseerde etoposide maken hier in wisselende combinaties deel van uit. Meestal worden de consolidatiekuren gevolgd door een stamceltransplantatie of langdurige onderhoudsbehandeling (zie aldaar).

De resultaten van de verschillende (inter)nationale onderzoeksgroepen voor volwassen-ALL, die allen varianten op bovenstaand thema bestuderen, blijken uiteindelijk niet erg uiteen te lopen. De overlevingskansen voor de gehele groep van volwassenen met ALL op de langere termijn blijft al jaren tussen de 35 en 45% (zie tabel 24.3).

 

 

Recent bleek uit vergelijkingen van minimaal drie nationale onderzoeksgroepen voor ALL bij kinderen en volwassenen dat de kans op een complete remissie en de overlevingskans van adolescenten die behandeld werden volgens kinder-ALL-protocollen aanmerkelijk hoger waren dan van de adolescenten die behandeld werden in protocollen voor volwassenen (zie figuur 24.1).

De kinderprotocollen hanteren een groot aantal consolidatie- en intensificatiekuren, die bijna een jaar in beslag nemen, gevolgd door een onderhoudsfase van ongeveer een jaar. Mogelijke verklaringen voor de verschillen in resultaten zijn de hogere totale dosering aan cytostatica die in de kinder-ALL-protocollen worden gebruikt en de striktere adherentie van de kinderartsen aan hun eigen protocol, waardoor de vele consolidatiekuren sneller na elkaar volgen en in de afgesproken doseringen. Of deze resultaten ook behaald kunnen worden of dat de schema’s te toxisch zijn voor patiënten tot een leeftijd van 40 jaar, wordt momenteel in HOVON-EORTC-verband en internationaal uitgezocht. Patiënten die ouder zijn dan 40 jaar zullen, in verband met de toxiciteit, met meer conventionele schema’s behandeld blijven worden.

Voor patiënten die zich niet presenteren met een lokalisatie van de ALL in het centraal zenuwstelsel (CZS) is profylactische behandeling van het CZS standaard om een CZS-recidief te voorkomen. Het cumulatieve risico op CZS-leukemie zonder profylactische behandeling kan oplopen tot 30%. Het risico is hoger bij patiënten met T-cel-ALL of mature-B-ALL, met een hoog LDH en bij hyperleukocytose. De gepubliceerde incidenties van CZS-leukemie na profylaxe variëren van 13-15% voor patiënten die behandeld waren met intrathecale therapie met of zonder schedelbestraling tot 5-8% na intrathecale therapie + schedelbestraling + hooggedoseerde consolidatiekuren. De huidige standaard voor CZS-profylaxe is intrathecale therapie met methotrexaat of ‘triple therapie’ (methotrexaat, cytarabine en corticosteroïden). De rol van profylactische schedelbestraling (18-24 Gy) is omstreden. Het is nog niet duidelijk hoeveel de consolidatiekuren met hooggedoseerde cytostatica bijdragen aan de profylaxe of zelfs de klassieke CZS-profylaxe kunnen Figuur 24.1 vervangen.

 

 

Hetzelfde geldt eigenlijk ook voor de schedelbestraling; langdurige tripletherapie alleen is bijzonder effectief, maar zou, evenals schedelbestraling met 24 Gy, op termijn kunnen leiden tot late schade aan de hersenen. Of kortdurende intrathecale behandeling samen met een lagere dosis schedelbestraling (18 Gy) deze effecten op langere termijn niet zullen hebben, is onbekend. Intrathecale therapie moet direct tijdens de remissie-inductiefase beginnen en wekelijks, tweewekelijks en vervolgens maandelijks voortgezet worden tot het moment van de schedelbestraling, of, indien geen bestraling wordt gegeven, tot het eind van de onderhoudsbehandeling of de stamceltransplantatie. Sommige analyses, waaronder een recente van de Nederlandse kinderleukemiegroep SKION, suggereren dat een traumatische punctie het risico op CZS-recidief verhoogt, vermoedelijk door ongewilde contaminatie van de liquor door circulerende blasten. Dit impliceert dat het zinvol kan zijn om de start van de CZS-behandeling enkele dagen uit te stellen, tot het aantal blasten in het bloed duidelijk gedaald is onder invloed van de systemische therapie.

Patiënten die al een CZS-lokalisatie van de ALL hebben op het moment van de diagnosestelling dienen direct en langdurig intensief intrathecaal behandeld te worden. Een gunstige rol van schedelbestraling is ook hier niet bewezen, maar radiotherapie wordt meer toegepast wanneer er sprake is van gelokaliseerde leukemie-infiltratie in zenuwen dan bij diffuse meningeale infiltratie.

Onderhoudsbehandeling bestaat uit toediening gedurende één à twee jaar van dagelijks 6-mercaptopurine en wekelijks laaggedoseerd methotrexaat, maandelijks afgewisseld met korte reïnductiekuren meestal bestaande uit vincristine, prednison, een anthracycline en intrathecale profylaxe. De theoretische rationale voor de onderhoudsbehandeling is langzaam groeiende leukemiecellen onder controle te houden zonder te veel bijwerkingen te veroorzaken. Hoewel de precieze rol van de langdurige onderhoudsbehandeling onzeker is, wordt het weglaten ervan geassocieerd met minder goede overlevingsresultaten. 

 


 

Intensieve remissie-inductie en multipele consolidatiekuren verhogen niet alleen de overlevingskansen van kinderen maar ook die van (jong)volwassen patiënten met ALL.

 


 

5.3 Principes van myeloablatieve therapie met hematopoëtische stamcelondersteuning

De lineaire relatie tussen de chemotherapiedosering en de tumorrespons, zoals is aangetoond bij verschillende tumoren waaronder leukemie, heeft de ontwikkeling van myeloablatieve chemo- en radiotherapie, gevolgd door stamcelinfusie ondersteund. De stamcellen kunnen afkomstig zijn van een donor of van de patiënt zelf, geoogst na de consolidatiekuren. De hematopoëtische stamcellen werden vroeger geoogst door middel van multipele puncties in het bekken; tegenwoordig zijn de CD34+-stamcellen voor het overgrote deel afkomstig uit G-CSF gemobiliseerd bloed. Verschillende gerandomiseerde trials uitgevoerd door een aantal Europese leukemiegroepen, waarin autologe stamceltransplantatie, al of niet gevolgd door onderhoudsbehandeling, werd vergeleken met intensieve consolidatie- of intensificatiekuren gevolgd door onderhoudsbehandeling, leverden geen enkel voordeel op voor de autologe- stamceltransplantatiearm. Het belang van allogene stamceltransplantatie bij patiënten met een ALL kan op dit moment alleen betrouwbaar bestudeerd worden op basis van een behandelingsintentieanalyse, waarin de resultaten van patiënten met een donor worden vergeleken met de resultaten van de patiënten zonder HLA-identieke familiedonor. Hoewel het superieure antileukemische effect van een allogene stamceltransplantatie in alle analyses vaststaat, zijn de uiteindelijke overlevingskansen, door de hogere transplantatiegerelateerde mortaliteit, niet altijd beter voor de groep van patiënten met een donor. In een recent klinisch onderzoek van het HOVON onder volwassenen met ALL waarin aan alle patiënten een autologe of een allogene stamceltransplantatie aangeboden werd, blijkt overigens wel dat de resultaten van de donor-versus-geen-donoranalyse ten gunste van de allogene stamceltransplantatie uitvallen (zie figuur 24.2). Eenzelfde beeld laat een recente Brits-Amerikaanse ALL-trial zien. Het voor de allogene stamceltransplantatie gunstige resultaat komt voor rekening van het zogeheten graft-versus-leukemie-effect van de allogene donorcellen.

Hoewel de impact op de overlevingskansen van de gehele groep van ALL-patiënten, door het ontbreken van geschikte familiedonoren, beperkt is, geeft het voortdurend groter wordende bestand van onverwante donoren in de wereld hoop voor meer patiënten.

 

 


 

  • Allogene stamceltransplantatie is de beste antileukemische behandeling bij ALL en verhoogt de overlevingskansen van de meeste patiënten.
  • Autologe stamceltransplantatie is inferieur aan allogene stamceltransplantatie en niet beter dan multipele intensieve consolidatiekuren.

 


 

5.4 Nieuwe ontwikkelingen

De nieuwe ontwikkelingen komen van verschillende richtingen. Er zijn therapeutische vernieuwingen bij subgroepen van ALL zoals Ph+-ALL en mature-B-ALL, er zijn nieuwe medicamenten op de markt zoals monoklonale antilichamen, en er zijn de mogelijkheden tot individualisering van de behandeling die het monitoren van de minimale residuale ziekte ons geven.

Philadelphiachromosoompositieve ALL (Ph+-ALL) had traditioneel de slechtste prognose van alle vormen van ALL. Minder dan 10% van de patiënten overleefde het eerste jaar van hun ziekte. Sinds de ABL- kinaseremmer imatinib beschikbaar kwam voor chronische myeloïde leukemie (zie aldaar), is imatinib ook met succes uitgetest, alleen of in combinatie met standaard inductiechemotherapie, bij patiënten met Ph+-ALL. De remissiepercentages werden verhoogd tot bijna 90% en ook de remissieduur werd positief beïnvloed, hoewel, door de inductie van resistentie, snel recidieven optraden, althans bij monotherapie met imatinib. De huidige opvatting is dat imatinib gecombineerd met chemotherapie moet worden gegeven totdat een allogene stamceltransplantatie met een verwante of onverwante donor kan worden uitgevoerd. Dit beleid leidt tot langdurige moleculaire remissies in de meerderheid van de patiënten. Hoewel ook na transplantatie frequent recidieven (circa in 30%) optreden, geven in dat geval de mogelijkheden van donorlymfocyteninfusies (DLI) en nieuwe ABL-inhibitoren, zoals dasatinib of nilotinib, nog hoop voor de toekomst.

De behandeling van patiënten met mature-B-ALL, die aanvankelijk behoorde bij de vormen van ALL met de slechtste prognose, is de laatste jaren aanzienlijk verbeterd met de toepassing van specifieke, eerder op lymfoombehandeling gebaseerde kuren, bestaande uit herhaalde, intensieve hooggedoseerde chemotherapiekuren en het anti-CD2 monoklonale antilichaam rituximab.

Nieuwe medicamenten die speciale activiteit lijken te hebben tegen ALL zoals gepegyleerd asparaginase, clofarabine en de monoklonale antilichamen (anti-CD20, 22, 52 enzovoort) zullen, waarschijnlijk in combinatie met de huidige chemotherapie, hun waarde moeten tonen.

De meest accurate benadering om de behandeling aan te passen aan de individuele gevoeligheid is de longitudinale evaluatie van de minimale residuale ziekte. Nadat door enkele kinder-ALL- onderzoeksgroepen al gepubliceerd was dat evaluatie van minimale residuale ziekte beter prognostische groepen kon onderscheiden dan de traditionele methodieken, en dat op basis van de resultaten ook met succes proactief therapeutisch kan worden ingegrepen, heeft recent ook de Duitse ALL aangetoond dat bij volwassen-ALL de hoeveelheid minimale residuale ziekte op een bepaald moment van de behandeling recht evenredig is met de kans om een recidief te ontwikkelen. Dit zal afhankelijk van de uitslag in de toekomst gaan leiden tot een individuele aanpassing van de behandeling. De keuze voor het al of niet uitvoeren van een stamceltransplantatie zou er door kunnen worden beïnvloed.

 


 

Door specifieke behandelingen zijn de vooruitzichten van voorheen prognostisch slechte subgroepen van ALL aanzienlijk verbeterd. Identificatie van deze subgroepen ten tijde van de diagnosestelling is dan ook van levensbelang voor die patiënten. 

 


naar boven