sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

AML (Acute Myeloide Leukemie)

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 32: Diagnostiek en behandeling van acute promyelocytenleukemie bij volwassenen:

 

1. Inleiding (H32) 

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 31: Acute myeloide leukemie bij volwassenen:

 

1. Inleiding (H31)

7. Prognose

 


naar boven

1. Inleiding (H32)

 

Acute promyelocytenleukemie (APL) wordt momenteel beschouwd als een aparte entiteit binnen de groep van acute myeloïde leukemieën. Deze ontwikkeling is ingegeven door de karakteristieke klinische presentatie, de kenmerkende cytologie, de specifieke (cyto)genetische kenmerken van de ziekte en de uitzonderlijke therapiegevoeligheid voor anthracyclines, transretinoïden (all-transretinoïnezuur) en arsenicumtrioxide. Het ziektebeeld varieert in prevalentie. In de Noord-Europese landen komt het slechts in een gering percentage (5-8%) van de acute myeloïde leukemieën (AML) voor terwijl de incidentie in de Zuid-Europese landen en Latijns-Amerikaanse staten significant hoger (15-30%) ligt.

 


naar boven

1. Inleiding (H31)

 

Acute myeloïde leukemie (AML) is een klonale proliferatie van immature hematopoëtische cellen van de myeloïdereeks. AML is een gevolg van somatische mutaties in een hematopoëtische progenitor die aan de basis liggen van de verstoorde overleving, proliferatie en uitrijping van voorlopercellen. De initiële transformatie, van waaruit de leukemische celpopulatie zich ontwikkelt, voltrekt zich op het niveau van een primitieve hematopoëtische stamcel of voorlopercel. Aangenomen wordt dat leukemie niet na een enkele initiële gebeurtenis ontstaat maar pas ontstaat nadat multipele genetische veranderingen hebben plaatsgevonden. Wanneer deze multipele genetische veranderingen accumuleren in de initieel veranderde stamcel, ontstaat een leukemische cel met een sterk afwijkend gedrag.

De leukemische blasten die zich ophopen in beenmerg en soms ook in andere weefsels brengen in wisselende mate differentiatiekenmerken tot expressie. Dit leidt soms tot aanzienlijke morfologische verschillen van de leukemie tussen patiënten. Meestal zijn de kwaadaardig getransformeerde leukemische cellen verwant aan de granulocytaire of monocytaire differentiatielijn, maar in sommige gevallen overheersen de kenmerken van bijvoorbeeld erytroïde of megakaryocytaire cellijnen. AML manifesteert zich als een bedreigende ziekte en vereist adequate diagnostiek waarbij de behandeling het karakter heeft van hematologische intensieve zorg vanwege de infectiologische en transfusieproblematiek.

In West-Europa wordt de gemiddelde incidentie van AML geschat op 2 à 3 : 100.000. In Nederland en België komen jaarlijks dus respectievelijk ongeveer 450 en 300 nieuwe gevallen voor. AML manifesteert zich op alle leeftijden maar de incidentie neemt toe met het vorderen van de leeftijd. Twee derde van de patiënten met AML is 60 jaar of ouder. 

 


 

De behandeling van de patiënt met AML vraagt naast klinische expertise kennis van de biologie van de ziekte.

 


 


naar boven

7. Prognose

 

In de afgelopen drie decennia is de uitkomst van behandeling bij patiënten tot 60 jaar geleidelijk opgeklommen naar een niveau van 35-40% (zie figuur 31.1). Deze verbetering is door meerdere factoren te verklaren maar is voor een groot deel toe te schrijven aan de toename in dosisintensiteit van de chemotherapie.

 

 

Daarnaast is er ook sprake van verbeterde diagnostiek, toepassing van stamceltransplantatie en betere ondersteunende maatregelen ter bestrijding van complicaties (antimicrobieel, transfusie). Bij patiënten van 60 jaar en ouder is de vooruitgang minimaal geweest en is de gemiddelde overlevingskans blijven steken op een niveau van rond 10%, waarbij ook nog in ogenschouw moet worden genomen dat er een aanzienlijke selectiebias is. Dit onderstreept het zware gewicht dat leeftijd heeft als prognostische factor met betrekking tot de uitkomst. Een aparte paragraaf in dit hoofdstuk is gewijd aan de oudere patiënt met AML (zie paragraaf 8.2). De oorzaken van mortaliteit bij volwassenen jonger dan 60 jaar kunnen globaal als volgt worden geclassificeerd: sterfte tijdens de remissie-inductiebehandeling vanwege primair refractaire leukemie 10-15%, sterfte tijdens de remissie-inductie vanwege complicaties 5-10%, sterfte door recidief van leukemie na een aanvankelijke complete remissie 45%, sterfte tijdens remissie vanwege complicaties van de vervolgbehandeling 5%.

 

7.1 Prognostische factoren

Behalve leeftijd voorspellen ook intrinsieke celbiologische eigenschappen van de leukemie de prognose. Wetenschappelijk onderzoek gericht op het herkennen van deze prognostische factoren is in volle gang. Cytogenetische en moleculairgenetische factoren zijn van belang om meer en minder agressieve AML’s – met andere woorden: meer en minder therapiegevoelige AML’s – te onderscheiden (zie tabel 31.5).

 

AML met gunstig risicoprofiel

AML’s met de chromosomale translocaties t(8;21), inv16 of t(16;16) hebben verhoudingsgewijs een gunstig prognostisch profiel. De kans op een complete remissie ligt hoog (90% of meer), en de kans op recidief na de bereikte complete remissie ligt op gemiddeld 30% of minder. In geval van recidief is het niet zelden mogelijk om deze patiënten ten tweede male met succes in remissie te brengen en naar een stamceltransplantatie te leiden. De uiteindelijke vijfjaarsoverleving voor deze patiënten ligt in de orde van 60-70%. Deze leukemieën kunnen ook moleculairbiologisch worden herkend vanwege het door de chromosomale translocatie gegenereerde fusiegen: AML1-ETO en CBFβ-MYH11. Aanvullende parameters kunnen dienen om binnen deze groep juist de kleine fractie van patiënten te herkennen die falen. Een leukocytose (> 20 × 109/l) bij diagnose voorspelt binnen deze cytogenetische groep een toename op recidief en binnen de Nederlands-Belgische HOVON-groep worden deze patiënten als intermediair risico beschouwd. Recent zijn mutaties gevonden in het gen van de hematopoëtische groeifactorreceptor KIT die juist bij AML’s met t(8;21), inv16 of t(16;16) voorkomen en een verhoogde kans op recidief voorspellen. 

 

 

Nucleofosmine- (NPM1-)mutaties zijn relatief gunstig maar hun positief effect wordt veelal genivelleerd door de gelijktijdige aanwezigheid van FLT3-ITD-mutaties (zie ook paragraaf 5.4).

Mutaties in de transcriptiefactor CEBPα (cCAAT-enhancerbinding proteïne α), die een cruciale rol speelt in de fysiologie van de granulopoëse, komen bij ongeveer 5% van de AML’s voor en lijken in verschillende onderzoeken geassocieerd te zijn met een gunstige prognose.

 

AML met ongunstig risicoprofiel

Bij deze groep in het leeftijdssegment 15-60 jaar is de kans op het bereiken van een complete remissie kleiner dan 65% en de kans op recidief is in de orde van 80%. De uiteindelijke overlevingskans is minder dan 20%. Deze ongunstige subgroep wordt gekenmerkt door cytogenetische kenmerken waarvan de meest opvallende zijn: deleties van chromosoom 7 of de lange arm van chromosoom 7 (–7 of 7q–), deleties van chromosoom 5, afwijkingen van de lange arm van chromosoom 3 (abn3q), t(6;9), t(9;22) (het philadelphiachromosoom) en complexe chromosoomafwijkingen. Met complexe afwijkingen worden drie of meer gelijktijdig aanwezige klonale veranderingen bedoeld.

Daarnaast lijken de immunofenotypen met CD34-expressie en multidrugresistentie (MDR), beide ook merkers voor primitieve voorlopercellen, uit prognostisch oogpunt ongunstig te zijn. Recent zijn diverse moleculairgenetische afwijkingen gevonden die een nadelige prognose voorspellen. AML’s met FLT3-ITD’s (zie ook paragraaf 5.4) hebben een grotere kans op recidief en de overleving lijkt verminderd maar de prognostische waarde van deze mutaties is nog niet prospectief gevalideerd. Andere moleculaire merkers die gepostuleerd zijn vanwege hun negatieve prognostische waarde zijn: hoge mRNA- of eiwitexpressie van de oncogenen EVI1, BCL2, WT1-BAALC, ERG en mutaties in p53 en het MLL-gen. AML’s die ontstaan door verdere evolutie uit een voorafgaande hematologische ziekte zoals myelodysplasie, chronische myeloïde leukemie of een myeloproliferatieve aandoening of na voorafgaande blootstelling aan chemotherapie met alkylerende cytostatica of straling, gaan veelal gepaard met ongunstige cytogenetische kenmerken en hebben in het algemeen ook een slechtere prognose.

 

AML met intermediair risicoprofiel

AML’s die noch voldoen aan de hierboven geschetste kenmerken van het gunstige risicoprofiel noch kwalificeren voor het ongunstige profiel, vallen automatisch in de intermediaire risicoklasse. Deze categorie omvat ongeveer 60% van alle AML’s en is daarmee in omvang de grootste categorie. In deze categorie zitten naar alle waarschijnlijkheid AML-subtypen met gunstige en ongunstige risicoprofielen verscholen, maar met de huidige kennis zijn deze niet herkenbaar. Dat deze intermediaire categorie een menggroep van allerlei typen AML’s is, wordt onder andere gesuggereerd door de diversiteit aan moleculaire afwijkingen die binnen deze groep wordt aangetroffen, zoals diverse chromosomale afwijkingen (bijvoorbeeld trisomie 8), N-RAS-mutaties en velerlei andere.

 

7.2 AML op oudere leeftijd

AML is een ziekte van alle leeftijden maar de mediane leeftijd ligt rond de 65 jaar. Het grootste gedeelte van de patiënten valt dus in het oudere leeftijdssegment. Met de groeiende vergrijzing van de bevolking zal de incidentie van AML in de westerse landen geleidelijk verder toenemen. Terwijl intensieve chemotherapie de prognose bij volwassenen van jongere en middelbare leeftijd sterk heeft verbeterd, heeft deze verbetering zich niet voortgezet bij de oudere patiënt. Een belangrijke reden hiervoor is dat ouderen intensieve behandelingen slechter verdragen: er is in verhouding veel toxiciteit en dientengevolge toegenomen morbiditeit en mortaliteit. Het regeneratief vermogen van het verouderende lichaam (denk aan slijmvliesschade en beenmergreserve) is verminderd en er is bij voorbaat vaker sprake van comorbiditeit (denk aan diabetes mellitus, preëxistente hart-, nier- of pulmonale disfunctie). Dit uit zich bijvoorbeeld in langduriger beenmergdepressies en het optreden van cardiale, renale, pulmonale en andere optredende complicaties. Ook intrinsieke biologische verschillen van AML op oudere leeftijd spelen een rol. Dit komt bij de oudere patiënt onder andere tot uiting in een toegenomen frequentie van AML’s met een ongunstig cytogenetisch risicoprofiel en hogere expressie van MDR-eigenschappen. Bovendien heeft bij ouderen een groter gedeelte van de AML’s zich ontwikkeld uit een voorafgaande myelodysplasie. Remissie-inductiebehandeling wordt meestal aangewend met een combinatie van een anthracycline (bijvoorbeeld daunomycine 45 mg/m2 op dag 1-3) en cytarabine (bijvoorbeeld 200 mg/m2 op dag 1-7) gedurende één of twee kuren. Daarna wordt ter consolidatie vaak een derde of eventueel vierde chemotherapiekuur gegeven. De kans op een complete remissie ligt rond 50%, hetgeen significant minder is dan de gemiddelde remissiekans van 70-80% bij patiënten jonger dan 60 jaar. Ongeveer de helft van de patiënten komt niet goed uit de eerste fase van het behandelingstraject vanwege complicaties (ongeveer 25%) of door de aanwezigheid van refractaire leukemie (ook ongeveer 25%). Wordt wel een complete remissie bereikt, dan is er een verhoogde kans op het ontstaan van een recidief, vergelijkbaar met de vijfjaarsgrens na diagnose.

Deze resultaten zijn ontleend aan klinische onderzoeken en zijn waarschijnlijk nog een onderschatting van de werkelijkheid. Immers, vaak wordt bij patiënten op leeftijd afgezien van diagnostiek en verwijzing naar een gespecialiseerd centrum of wordt op advies van de arts of op wens van de patiënt bij voorbaat afgezien van behandeling. Onderzoek leert dat oudere oncologische patiënten soms al op zeer voorlopige indrukken onttrokken worden aan een zorgvuldige afweging met betrekking tot de therapiekeuze. Dat als zodanig lijkt ongewenst. Als de patiënt in redelijk goede algemene conditie verkeert, kan een poging tot remissie- inductie met een succespercentage van 50% zeer de moeite waard zijn. Na de eerste kuur kan dan op goede gronden verder worden beslist over de zinvolheid en kansrijkheid van voortgaande behandeling. Als na de eerste kuur een remissie is bereikt kan verdere behandeling leiden tot verlenging van de ziektevrije periode of zelfs tot genezing met een goede kwaliteit van leven. Onderzoek heeft laten zien dat toepassing van slechts ondersteunende maatregelen veelal leidt tot frequente complicaties en ziekenhuisopnamen en een kort overlevingsperspectief.

Het is overduidelijk dat de behandeling van de oudere patiënt nieuwe benaderingswijzen vraagt. Enerzijds kan gedacht worden aan nieuwe geneesmiddelen die gerichter hun werk doen dan de klassieke chemotherapeutica. Diverse van dergelijke geneesmiddelen, die kritische signaalmoleculen in de leukemiecel als doelwit hebben, of de werking van oncogenen blokkeren, zijn momenteel in ontwikkeling. Een andere ontwikkeling is de exploratie van non-myeloablatieve allo-SCT (zie ook hoofdstuk 37), zoals boven reeds aangeduid. 

 


 

De behandeling van de oudere patiënt met AML vormt één van de grootste uitdagingen. Hier zijn innovatieve behandelingswijzen en geneesmiddelen met nieuwe werkingsmechanismen meer dan ergens anders nodig. Terwijl 65% van de patiënten met kanker ouder is dan 65 jaar, participeert nog steeds minder dan 20% in klinisch onderzoek. Niet zelden blijkt op te gemakzuchtige gronden bij oudere patiënten te worden afgezien van standaarddiagnostiek en een zorgvuldig gefundeerde therapieafweging.

 


naar boven