sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

CLL (Chronische Lymfatische Leukemie)

 

Uit het Handboek Hematologie, Hoofdstuk 25: Chronische lymfatische leukemie: 

 

1. Inleiding

6. Behandeling

 


naar boven

1. Inleiding

 

B-cel chronische lymfatische leukemie (CLL) is een monoklonale expansie van rijpe CD5-positieve B-lymfocyten en wordt klinisch gekenmerkt door lymfocytose, lymfadenopathie en hepatosplenomegalie. CLL komt voornamelijk bij ouderen voor, met een incidentie oplopend tot 50 per 100.000 boven de 70 jaar. Daarmee is het de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden. CLL is niet geassocieerd met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met immunodeficiëntie. Wel lijkt er een genetische predispositie te bestaan: CLL komt vooral voor bij Kaukasiërs maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze woonachtig zijn in de Verenigde Staten. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt.

 


naar boven

6. Behandeling

 

Decennialang was het maximale doel van de behandeling van CLL, het controleren van de lymfocytose en de symptomen te wijten aan de ziekte. Pas in de laatste jaren wordt er met combinatieschema’s gestreefd naar een drastische verbetering van de complete respons met eventueel verdwijnen van minimale residuale ziekte, teneinde de responsduur te verlengen en de overleving te verbeteren.

 

6.1 Indicaties voor starten van de behandeling

Behalve in het kader van enkele klinische onderzoeken volgt men voor het opstarten van celremmende therapie nog steeds de richtlijnen van de National Cancer Institute-sponsored Working Group, gepubliceerd in 1996. Dit wil zeggen dat het stellen van de diagnose van CLL niet gelijk staat met een indicatie tot het starten van behandeling. Doorgaans wordt voor raistadium 0-1-2 of binetstadium A een afwachtende houding aangeraden. Behandeling is echter wel vereist bij tekenen van progressieve ziekte, gedefinieerd als een verdubbeling van het lymfocytenaantal binnen de zes maanden, een toename van cytopenie te wijten aan een dalende beenmergfunctie door infiltratie met CLL, een toename van perifere lymfadenopathieën of organomegalie. Behandeling is tevens geïndiceerd bij patiënten die zich bij diagnose presenteren met een grote tumormassa, zich uitend als een stadium Rai 3-4 of Binet C, met compressieverschijnselen ten gevolge van grote lymfeklieren en/of organomegalie, en met algemene symptomen als extreme vermoeidheid, gewichtsdaling, koorts en nachtzweten waarvoor andere oorzaken werden uitgesloten. Ook auto-immuuncytopenie die slecht responsief is op corticosteroïden vormt een indicatie voor een CLL-specifieke behandeling. Het absolute aantal lymfocyten is op zich dan weer geen indicatie om therapie te starten omdat leukostaseklachten bij CLL zo goed als niet voorkomen. 

 


 

Het starten van behandeling is geïndiceerd bij cytopenie door een dalende beenmergfunctie, snelle lymfocytenverdubbeling, toename van lymfeklieren of organomegalie en ziektegerelateerde symptomen. 

 


 

6.2 Eerstelijnsbehandeling

Vanaf 1960 en gedurende meer dan dertig jaar werd chloorambucil als eerstelijnsbehandeling gebruikt bij CLL. Een wereldwijd aanvaard standaardschema bestaat tot op de dag van vandaag echter niet. Regimes met verschillende doseringen en wisselende behandelingsduur worden gebruikt. De totale respons (OR) schommelt van 40 tot 60% doch een complete respons (CR) wordt slechts verkregen in 3 à 10% van de gevallen. Een dosisresponsrelatie lijkt te bestaan. De voordelen van dit alkylerend product zijn dat het oraal toegediend kan worden, goedkoop is en op korte termijn weinig toxisch. De bezorgdheid over de langere termijn toxiciteit van chloorambucil als onderhoudsbehandeling (inductie van secundaire maligniteiten waaronder myelodysplasie en acute myeloïde leukemie) lijkt tot op heden ongegrond te zijn. Combinatie met corticosteroïden wordt alleen aangeraden bij AIHA en AITP of bij ernstige constitutionele symptomen, daar de effectiviteit van deze combinatie op termijn uiteindelijk niet groter is dan van chloorambucil monotherapie. Alkylerende agentia in combinatiechemotherapieschema’s, al dan niet met een anthracycline, gaven in vergelijking met chloorambucil monotherapie geen winst in responsduur of overleving ondanks een wat snellere en betere respons. Daarom worden deze combinatieschema’s niet aangeraden als eerstelijnsbehandeling.

Eind jaren tachtig werden purineanalogen geïntroduceerd in de behandeling van CLL. Na waardevol gebleken te zijn bij recidiverende en refractaire patiënten werden ze ook uitgetest als eerstelijnsbehandeling. Fludarabine is het meest gebruikte product maar pentostatine en cladribine vertonen een vergelijkbare activiteit. Onderzoeken die deze verschillende nucleosideanalogen onderling vergelijken, zijn er echter niet. Een recent gepubliceerde meta-analyse van onderzoeken die purineanalogen als eerstelijnsbehandeling gebruikten, toont een OR van 80%, een CR van 20 à 30% alsook een duidelijke verlenging van de responsduur. Een verlenging van de overleving ten opzichte van therapie met alkylerende middelen kon echter tot op heden niet worden aangetoond. De meta-analyse toont tevens aan dat het aantal ernstige infecties en mogelijk ook het aantal patiënten met AIHA hoger ligt na behandeling met purineanalogen. Wegens de langdurige T-cellymfopenie dient men bedacht te zijn op opportunistische infecties.

De zoektocht naar nog betere behandelingsstrategieën gaat verder omdat er, ondanks de betere respons, geen verlenging van de overleving kon worden aangetoond met behandeling met purineantagonisten. Daar fludarabine en alkylerende middelen in vitro synergie vertonen, werden combinatieschema’s uitgetest. CR hierbij liep op tot 35 à 60%. In verschillende gerandomiseerde onderzoeken is inmiddels fludarabine gecombineerd met cyclofosfamide (FC) vergeleken met fludarabinemonotherapie. Deze onderzoeken bevestigen de hogere responspercentages (OR 90 à 95%, CR 24 à 38%) en de langere remissieduur van de combinatiebehandeling. Tot op heden hebben ook deze onderzoeken, weliswaar met een korte follow-up, nog geen overlevingsvoordeel ten opzichte van fludarabinemonotherapie kunnen aantonen. Behandeling met de FC-combinatie is myelosuppressiever dan behandeling met purineantagonistenmonotherapie, maar desondanks werd in een niet-voorbehandelde patiëntengroep geen toename van infecties vastgesteld. In een deel van de wereld wordt FC momenteel beschouwd als de standaard inductiebehandeling voor de onbehandelde symptomatische CLL-patiënt. Daar fludarabine en cyclofosfamide beide in orale vorm beschikbaar zijn, kan dit schema volledig buiten het ziekenhuis toegediend worden.

Rituximab, een chimeer anti-CD20-antilichaam, heeft in monotherapie en in standaarddosis geen indrukwekkende activiteit in CLL, in tegenstelling tot wat gezien wordt bij andere indolente lymfomen. Dit is waarschijnlijk te verklaren door de relatief lage CD20-expressie op de CLL-cellen. Het opdrijven van de dosis en de toedieningsfrequentie kan de respons wel aanzienlijk doen stijgen doch met een onaanvaardbaar prijskaartje. Een fase-II-onderzoek toonde aan dat rituximab gecombineerd met standaard fludarabine de respons deed stijgen tot 90%, met 47% CR. In het MD Anderson Cancer Center werd rituximab toegevoegd aan de FC-combinatie (FCR) in onbehandelde patiënten en kon een CR van 71% verkregen worden. Vergeleken met historische controles toonden beide onderzoeken een overlevingsvoordeel voor de rituximabarm. Momenteel lopen er gerandomiseerde onderzoeken die deze indrukwekkende respons hopelijk zullen bevestigen.

Alemtuzumab, een gehumaniseerd anti-CD52-antilichaam, is een algemeen aanvaarde behandeling voor CLL-patiënten die refractair zijn voor purineanalogen. De antistof kan zowel intraveneus als subcutaan worden toegediend. De subcutane toedieningsweg geeft wel wat lokale reacties doch minder veralgemeende infusiegerelateerde bijwerkingen. Hoewel alemtuzumab zeer efficiënt de lymfocyten uit bloed en beenmerg verwijdert, verdwijnen klieren met een diameter van meer dan 5 cm nooit volledig. Hoge responspercentages (OR 85 à 87%, CR 19 à 22%) worden gezien wanneer alemtuzumab als eerstelijnsbehandeling gebruikt wordt. Door de inductie van een diepe en langdurige T-cellymfopenie moet men steeds bedacht zijn op opportunistische infecties en dient op geregelde tijdstippen onderzoek naar CMV-reactivatie te worden verricht. Gerandomiseerde onderzoeken zijn gestart die de waarde van alemtuzumab in combinatie met een purineanaloog zullen moeten aantonen. De Nederlands- Belgische HOVON-groep, in samenwerking met de nORdic-onderzoeksgroep, vergelijkt momenteel FC al dan niet in combinatie met alemtuzumab, bij niet voorbehandelde, hoogrisicopatiënten. Meerdere onderzoeken hebben inmiddels aangetoond dat een consolidatiebehandeling met alemtuzumab na een inductiebehandeling met een purineanaloog het percentage complete responders aanzienlijk kan doen stijgen (CR 4% naar 42%) met tevens een belangrijke toename van patiënten zonder minimale residuale ziekte.

 

6.3 Recidief-CLL

De keuze van behandeling bij recidief hangt af van de eerstelijnsbehandeling, de verkregen respons, de responsduur en natuurlijk de algemene conditie van de patiënt. Wanneer een patiënt een goede en langdurige respons vertoond heeft op een eerste behandeling kan in principe dezelfde behandeling herhaald worden. Meestal wordt echter bij elk recidief het responspercentage en de duur van de respons kleiner.

Een patiënt refractair voor of snel recidiverend na chloorambucil wordt het best behandeld met fludarabine of een purineanaloogcombinatie. Combinatieschema’s met anthracycline geven een respons vergelijkbaar met fludarabine.

Een patiënt met recidief na fludarabine kan opnieuw respons vertonen op fludarabine of een fludarabinecombinatie, al dan niet samen met rituximab. De respons op chloorambucil na een fludarabine- voorbehandeling is teleurstellend.

 

6.4 Refractaire CLL

Refractaire CLL is niet expliciet gedefinieerd maar logischerwijze zouden we kunnen spreken van refractaire ziekte wanneer patiënten niet responsief zijn op purineanalogen of progressie vertonen binnen zes maanden na een dergelijke behandeling.

Vóór de introductie van de monoklonale antistoffen bedroeg de overleving van deze subgroep van patiënten minder dan één jaar. Leeftijd van patiënt, algemene toestand en comorbiditeit zullen ons, samen met de verwachtingen van de patiënt, tegenwoordig moeten doen kiezen voor een behandeling met alemtuzumab, inclusie in een klinisch onderzoek, een allogene stamceltransplantatie bij beschikbaarheid van een HLA- identieke donor, of een palliatief beleid.

Alemtuzumab kan bij 30 à 50% van refractaire patiënten toch nog een respons induceren, met een duidelijke verlenging van de overleving tot gevolg. Een vergelijkbare respons wordt gezien na purineanaloogcombinaties, hoewel de responsduur ook hier vrij kort is. Momenteel worden behandelingsschema’s uitgetest waarbij aan FC zowel rituximab en alemtuzumab worden toegevoegd (bijvoorbeeld CFAR).

Het gebruik van bestraling als behandelingsvorm bij CLL is zeer beperkt geworden sinds de beschikbaarheid van de reeds genoemde efficiënte systeemtherapie. Laaggedoseerde miltbestraling of bestraling van lokale klierpakketten kan echter ook bij refractaire patiënten de ziekte tijdelijk controleren, en dit zonder veel toxiciteit.

Allogene beenmergtransplantatie is echter de enige behandeling die in deze subgroep kan zorgen voor een langdurige ziektecontrole en zelfs voor genezing.

 


 

Omdat het hogere responspercentage en de langere remissieduur met de combinatie fludarabine- cyclofosfamide vooralsnog niet geleid hebben tot een verbeterde overleving (mogelijk door een lagere respons op tweedelijnstherapie), is het nog steeds goed verdedigbaar om buiten klinische trials chloorambucil te gebruiken als eerstelijnsbehandeling, zeker bij oudere patiënten.

Bij recidief of refractaire ziekte wordt fludarabine al dan niet gecombineerd met cyclofosfamide gestart. Wanneer ook deze behandeling een slechte of korte respons geeft, kan alemtuzumab of rituximab gecombineerd met fludarabine-cyclofosfamide overwogen worden. 

 


 

6.5 Stamceltransplantatie

In een aantal relatief kleine fase-II-onderzoeken is aangetoond dat autologe stamceltransplantatie in CLL kan resulteren in een langdurige respons en een lage transplantatiegerelateerde mortaliteit. Door optreden van voortdurende relaps is er echter geen plateau in de overlevingscurven. In deze transplantatiepatiënten wordt ook een verhoogd risico op secundaire myelodysplasie of acute myeloïde leukemie gezien (6 à 8%). Stamcelcollectie na voorbehandeling met fludarabine blijkt bij één op de drie patiënten moeizaam of niet succesvol te zijn waardoor autoloog transplanteren niet mogelijk is. De Europese groep voor Bloed en Merg Transplantatie raadt dan ook aan om allogene transplantatie bij CLL te overwegen bij jonge patiënten die niet responderen, die een recidief hebben binnen de twaalf maanden na purineanalogen, die recidiveren binnen de 24 maanden na een purineanaloog- combinatieschema of autologe transplantatie, en bij patiënten met een p53-disfunctie met indicatie tot behandeling.

Myeloablatieve transplantatie was voor vele patiënten geen optie wegens de hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit die tot 40% kon stijgen. Toch werd in deze zelfde groep wel een tienjaarsoverleving van 40% gezien. Door de ontwikkeling van niet-myeloablatieve transplantatie daalt de transplantgerelateerde mortaliteit tot minder dan 20% waardoor deze behandeling ook bij ouderen toepasbaar wordt. Daar het gunstige effect van de transplantatie bij CLL zeker te danken is aan het graft-versus-leukemie-effect en dit effect tijd nodig heeft om tot uiting te komen na transplantatie, is het beter om patiënten te transplanteren met een lage tumormassa. We pleiten ervoor om dergelijke procedures via klinische onderzoeken te laten verlopen daar vele vragen over juiste conditionering, graft-versus-hostprofylaxe enzovoort anders onbeantwoord zullen blijven. 

 


  

Bij patiënten ≤ 65 jaar moet bij slechte respons of snel recidief een niet-myeloablatieve stamceltransplantatie overwogen worden. Dit geldt tevens voor patiënten met een p53-disfunctie met indicatie tot behandeling. 

 


 

6.6 Nieuwe behandelingsmogelijkheden

De ontrafeling van de biologie van de cel in het algemeen en van de CLL-cel in het bijzonder heeft potentieel nieuwe aangrijpingspunten voor behandeling opgeleverd. We noemen enkele voorbeelden. De immuunmodulerende moleculen thalidomide en lenalidomide worden momenteel in monotherapie of samen met purineanalogen uitgetest. De proteasoominhibitor bortezomib heeft activiteit bij fludarabinerefractaire patiënten in de zin van vermindering van lymfocytose, splenomegalie en klierzwellingen, waardoor gepleit wordt om dit product te combineren met andere werkzame moleculen. Lumiliximab, een anti-CD23 monoklonaal antilichaam, werd toegevoegd aan de FCR-combinatie bij al voorbehandelde patiënten. Een toename van de complete respons werd gezien ten opzichte van de historische FCR-groep. Een antisense-oligonucleotide gericht tegen bcl-2, oblimersen, deed de CR stijgen wanneer toegevoegd aan een FC-behandeling. Ook voor flavopiridol, een inhibitor van het cyclinedependent kinase, lijkt momenteel een effectief behandelingsschema gevonden te zijn.

 

6.7 Minimale restziekte

De gevoeligste methode om minimale restziekte te bepalen is met behulp van de zogenoemde ASO-PCR of allelspecifieke oligonucleotide kwantitatieve polymerasekettingreactie (gevoeligheid 1 : 105). Hiertoe moet het voor iedere patiënt unieke hypervariabele deel (de CDR3-regio) van de IgH-keten van de CLL- cellen worden gesequenced en moeten er vervolgens patiëntspecifieke primers worden gemaakt. Uiteraard is dit zeer bewerkelijk en kostbaar. Praktischer en slechts een fractie ongevoeliger (gevoeligheid 1 : 104) is de bepaling van minimale restziekte met een combinatie van vier verschillende, met een fluorochroom gelabelde antistoffen tegen CLL-specifieke antigenen.

De correlatie tussen de metingen van minimale restziekte in bloed en beenmerg is goed, met uitzondering van de periode tijdens en kort na behandeling met monoklonale antistoffen, waarbij de waarden in het beenmerg tot een factor tien hoger kunnen liggen. In een aantal fase-II-onderzoeken is aangetoond dat patiënten zonder aantoonbare minimale restziekte na (immuno)chemotherapie of autologe dan wel allogene stamceltransplantatie een langere remissieduur en verbeterde overleving hebben. Buiten onderzoeksverband heeft de meting van minimale restziekte nog geen plaats.

 

6.8 Behandeling van getransformeerde ziekte

Tussen de 1 en 10% van de CLL-patiënten ontwikkelt tijdens het ziektebeloop een hooggradiger lymfoïde maligniteit die de overleving aanzienlijk beperkt. Prolymfocytaire transformatie en het syndroom van Richter worden het meest frequent vastgesteld. De prolymfocytaire transformatie lijkt nog gevoelig te zijn voor een purineanaloogcombinatie. Bij het syndroom van Richter transformeert CLL naar een diffuus grootcellig lymfoom of een ziekte van Hodgkin. Het diffuus grootcellig lymfoom wordt het best met een CHOP-achtig schema behandeld, in combinatie met rituximab als de getransformeerde cellen CD20-positief zijn. Een allogene beenmergtransplantatie dient te worden overwogen. Een specifiek hodgkinprotocol geeft de beste respons bij transformatie naar de ziekte van Hodgkin. Hier lijkt de overleving vergelijkbaar te zijn met de-novo-hodgkinpatiënten.

 

6.9 Ondersteunende therapie

AIHA en AITP zijn de frequentste auto-immuuncomplicaties bij CLL. Beide kunnen behandeld worden met corticosteroïden en eventueel immunoglobulines. Bij refractaire immuuncytopenie kan splenectomie, zo mogelijk laparoscopisch, worden overwogen. Ook cyclosporine geeft bij beide immuunfenomenen een respons tot 60%. Het positieve effect wordt meestal pas na een drietal weken gezien. Rituximab blijkt in case reports en kleine reeksen efficiënt te zijn en lijkt ook nog vrij snel te werken. Wanneer de auto-immuunpathologie optreedt bij een progressieve CLL dient er tevens gestart te worden met een CLL- specifieke behandeling.

Niet te controleren infectie blijft, naast refractaire ziekte, de belangrijkste doodsoorzaak bij CLL. Infectieuze complicaties zijn toe te schrijven aan immuundefecten eigen aan het ziektebeeld en aan de additionele immunosuppressie veroorzaakt door de behandeling. De bacteriële infecties zijn deels te wijten aan de ziekte gerelateerde hypogammaglobulinemie terwijl behandeling met purineanalogen en monoklonale antistoffen, zoals alemtuzumab, door de inductie van een diepe en langdurige T-celdepletie verantwoordelijk is voor opportunistische infecties met Pneumocystis carinii, Listeria, mycobacteriën, herpesvirussen en candida. Antimicrobiële profylaxie tegen pneumocystis, herpes en candida is zeker aan te raden bij zwaar voorbehandelde patiënten. Bij behandeling met alemtuzumab wordt CMV- reactivatie met eventuele infectie zeer frequent gezien, waardoor monitoring van de viral load aan te raden is. Intraveneuze toediening van immunoglobulines kunnen de frequentie van bacteriële infecties verminderen doch wegens de hoge kostprijs worden ze uitsluitend aangeraden bij patiënten met een hypogammaglobulinemie en recidiverende bacteriële infecties die behandeld moeten worden met antibiotica.

Vaccineren voor onder andere influenza en pneumokokken dient vroegtijdig in het ziekteproces te geschieden indien men nog een stijging in specifieke antilichamen wil zien ontstaan. Het type van vaccin lijkt van belang te zijn om een immuunrespons op te wekken en is onderwerp voor verder onderzoek. Myeloïde groeifactoren, type G-CSF, kunnen volgens nationale en internationale richtlijnen gegeven worden bij langdurige neutropenie of neutropene koorts.

Ook bij CLL blijkt erytropoëtine het hemoglobinegehalte te doen stijgen en hierdoor de transfusiebehoefte te verminderen en de levenskwaliteit te verbeteren.

Tot één jaar na behandeling met fludarabine en alemtuzumab wordt aangeraden om transfusieproducten uitsluitend bestraald toe te dienen. Door de op deze manier teweeggebrachte T-celinactivatie wordt een graft-versus-hostziekte vermeden.

Een tumorlysissyndroom werd bij CLL voorheen niet frequent gezien. Nu men veel effectievere celremmende behandelingen gaat toepassen gaat een grote hoeveelheid lymfocyten in korte tijd te gronde waardoor toch meer aandacht geschonken moet worden aan hydratie en remming van de urinezuurvorming.

 


naar boven