sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

CML (Chronische Myeloide Leukemie)

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 34: Chronische myeloide leukemie:

 

1. Inleiding

6. Therapie

 


naar boven

1. Inleiding

 

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een myeloproliferatieve aandoening van een multipotente, hematopoëtische voorlopercel, waarbij een reciproke translocatie tussen chromosoom 9 en 22 is opgetreden. Het hierdoor afwijkende chromosoom 22 wordt het philadelphiachromosoom (Ph) genoemd. Juist op het breukpunt ligt een fusiegen (BCR-ABL) dat codeert voor het bcr-abl-eiwit, dat een constitutieve tyrosinekinaseactiviteit heeft en verantwoordelijk is voor het CML-fenotype. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door een bifasisch beloop met een initiële chronische fase, maar waaruit een acute leukemie of wel blastencrisis kan ontstaan, die vaak fataal is. In de afgelopen jaren is er aanzienlijke progressie geboekt in het ontrafelen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan CML. Daarnaast heeft de ontwikkeling van een specifieke remmer van het bcr-abl-eiwit, imatinib, voor een ommekeer in de behandeling van CML gezorgd met aanzienlijke verbetering van de prognose. De allogene stamceltransplantatie heeft als primaire initiële therapie plaatsgemaakt voor imatinib en wordt nauwelijks meer in de eerste lijn toegepast. Echter, hoewel een belangrijk percentage van de patiënten een moleculaire respons ontwikkelt, blijven persisterende residuale ziekte en resistentie nog belangrijke vraagstukken.

 


naar boven

6. Therapie

 

Na de introductie van imatinib zijn er de laatste jaren grote veranderingen opgetreden in de behandeling van CML. Voorheen stonden de allogene stamceltransplantatie en interferon-alfa centraal. Interferon- alfa werd dan gebruikt bij patiënten die vanwege leeftijdscriteria niet in aanmerking kwamen voor transplantatie, of die geen verwante of onverwante donor hadden. Hier laten we de verschillende behandelingsmogelijkheden, evenals hun onderlinge hiërarchie, de revue passeren. Eindpunten in de verschillende grote klinische onderzoeken waren naast overleving en progressievrije overleving ook de responspercentages. Hierbij wordt de respons doorgaans weergegeven als hematologische, cytogenetische, en moleculaire respons. De definities hiervoor zijn in tabel 34.5 weergegeven. Het is van belang deze definities ook bij de behandeling buiten onderzoeksverband consequent te hanteren.

 

6.1 Imatinib

Nadat de tyrosinekinaseactiviteit van BCR-ABL cruciaal bleek voor de transformerende activiteiten van het eiwit, leek de enzymactiviteit van dit gedereguleerde gen een aantrekkelijk doelwit voor therapie van Ph- positieve leukemieën. Imatinib werd geselecteerd uit een aantal stoffen die kinase-inhiberende activiteit hadden. Het is een 2-fenylaminopyrimidinederivaat dat naast c-KIT (de stamcelfactorreceptor) en de platelet derived growth factor receptor (PDGFR) het bcr-abl-kinase-eiwit remt. In vitro wordt de proliferatie van bcr- abl-positieve cellijnen en de koloniegroei van Ph+-progenitoren effectief geremd zonder noemenswaardige remming van normale progenitoren. In een groot internationaal gerandomiseerd onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten (het IRIS-onderzoek) werd de effectiviteit van imatinib (1 dd 400 mg oraal) vergeleken met IFN (5 × 106 U/m2 s.c. dagelijks) + lage dosis cytarabine (20 mg/m2 gedurende tien dagen per maand s.c.). Na een mediane follow-up van dertig maanden bij 1106 patiënten in de chronische fase had 90% in de imatinibgroep een majeure cytogenetische respons, het percentage complete cytogenetische responsen was maar liefst 82%. Tabel 34.4 geeft de gepubliceerde data na een mediane follow-up van achttien en zestig maanden gegeven.

 

 

De bekende risicoscores voor CML, de sokal- en de euroscore, bleken ook voor het inschatten van de kans op een respons op imatinib voorspellend te zijn. Van de patiënten met een lage sokalscore had 90% kans om een complete cytogenetische respons te bereiken, terwijl dat slechts bij 69% van de patiënten met een hoge sokalscore het geval was. Progressie naar acceleratiefase of blastencrisis in het vergelijkende IRIS- onderzoek bedroeg 3,3% in de imatinibgroep en 8,5% in de met interferon behandelde patiënten (p < 0,001). Daarnaast werd imatinib duidelijk veel beter verdragen. Bijna 90% van de met interferon behandelde groep stapte wegens bijwerkingen of gebrek aan respons volgens het protocol over op imatinib, andersom was dat minder dan 15%. Het formele bewijs van de superioriteit van imatinib boven IFN zal, door het grote aantal patiënten dat van onderzoeksarm wisselde, nooit geleverd worden. Maar nog nooit heeft enig onderzoek een dergelijke excellente overleving laten zien. Inmiddels hebben de gegevens van het IRIS-onderzoek na een evaluatieperiode van zestig maanden de grote winst van imatinib nog eens benadrukt met een vijfjaarsoverleving van bijna 90%. Daarnaast toonde de lange follow-up dat patiënten met een complete cytogenetische respons een steeds verdergaande moleculaire respons behaalden in de jaren daarna. Ook bleek het percentage patiënten dat progressie ontwikkelde na het tweede jaar significant af te nemen. Het bereiken van een complete cytogenetische dan wel majeure moleculaire respons bleek sterk geassocieerd met progressievrije overleving op zestig maanden: respectievelijk 97% en 100%. Momenteel wordt dan ook aangeraden te streven naar ten minste een majeure moleculaire respons (meer dan duizendvoudige reductie van het aantal bcr-abl-kopieën, tabel 34.5).

 

 

6.2 Allogene stamceltransplantatie

Een allogene stamceltransplantatie kan een curatieve behandeling zijn voor CML, weliswaar ten koste van serieuze, soms fatale complicaties. De ziektevrije overleving na allo-SCT varieert in verschillende onderzoeken tussen 50 en 80%, afhankelijk van een aantal factoren, zoals leeftijd, fase van de ziekte waarin de transplantatie wordt uitgevoerd, de duur van het interval tussen diagnose en transplantatie en geslachtscombinatie. De beste resultaten worden bereikt bij jonge patiënten die vroeg in de chronische fase worden getransplanteerd. T-celdepletie, al of niet partieel, van het transplantaat kan een vermindering geven van graft-versus-hostziekte en daarmee mogelijk complicaties voorkomen. De keerzijde van de medaille is dat recidieven vaker optreden. Gelukkig kunnen veel patiënten met een recidief alsnog in remissie worden gebracht door donorlymfocyteninfusies. Een belangrijke ontwikkeling op transplantatiegebied is de introductie van de niet-myeloablatieve conditionering, waarmee een significant lagere morbiditeit en mortaliteit gezien wordt. Hiermee is de allogene stamceltransplantatie ook voor ouderen (tot 65 à 70 jaar) beschikbaar gekomen. Momenteel is de allogene transplantatie verschoven naar de tweede of derde lijn van behandeling, afhankelijk van de bereikte respons, type van resistentie en alternatieve behandelingsmogelijkheden (zie onder).

 

6.3 Interferon

Bij een klein deel van de patiënten kan met op interferon gebaseerde therapieën een substantiële afname of zelfs verdwijning van het aantal Ph-chromosoomdragende cellen bereikt worden. De kans op een complete cytogenetische respons bedraagt echter slechts iets meer dan 10%, die op een belangrijke (‘majeure’) cytogenetische respons maximaal rond 40%. De kans op een gunstige respons op interferon is redelijk te voorspellen op basis van de sokalscore of de euroscore: laagrisicopatiënten hebben ongeveer 50% kans op een majeure cytogenetische respons, terwijl van de hoogrisicopatiënten slechts 15% een dergelijke respons bereikt. In het algemeen wordt met interferon, evenals met hydroxycarbamide, alleen een hematologische respons bereikt, die geassocieerd is met een vijfjaarsoverleving van ongeveer 50% en een tienjaarsoverleving van 10-20%. Cytogenetische responsen worden na hydroxycarbamide hoogst zelden gezien, om welke reden interferon de voorkeur geniet. Overigens hebben deze medicamenten pas een plaats na imatinib en allogene stamceltransplantatie, én na alternatieve tyrosinekinaseremmers, die momenteel ontwikkeld worden (dasatinib, zie onder).

 

6.4 Nieuwe tyrosinekinaseremmers

Dasatinib (BMS-354825) is een krachtige en brede tyrosinekinaseremmer die behalve abl ook een aantal andere kinases remt. Uit in-vitro-onderzoek met Ph+-cellijnen is gebleken dat de cytotoxiciteit van dasatinib 325 keer krachtiger is dan die van imatinib. Ook bleek dat dasatinib werkzaam is tegen achttien van de negentien puntmutaties die betrokken zijn bij resistentie tegen imatinib. Uit fase-I-onderzoek blijkt dat dasatinib goed verdragen wordt en effectief is bij alle fasen van CML. Naast myelosuppressie zijn de meest voorkomende bijwerkingen diarree, huidafwijkingen, misselijkheid, vochtretentie en soms ook hardnekkige pleurale effusie. Van de patiënten met CML in de chronische fase, die resistent of intolerant voor imatinib zijn, kan ongeveer 90% een complete hematologische respons verwachten, 45% een majeure cytogenetische respons en 35% een complete cytogenetische respons na behandeling met dasatinib. Ook bij patiënten met CML met resistentie door puntmutaties in het kinasedomein is dasatinib werkzaam, met uitzondering van T315I (zie onder). Inmiddels is dasatinib geregistreerd voor tweedelijnsbehandeling. Nilotinib (AMN107) lijkt qua structuur op imatinib en is een meer selectieve abl-remmer. In cellijnonderzoek is de werking tien tot vijftig keer krachtiger dan imatinib en ook werkzaam tegen de meeste kinasedomeinmutaties, behalve de T315I-mutatie. Over het algemeen wordt nilotinib goed verdragen, bijwerkingen die frequent gevonden worden zijn myelosuppressie, huidafwijkingen, vochtretentie en hyperbilirubinemie (indirect). Momenteel worden ook nog andere inhibitoren ontwikkeld met selectieve activiteit tegen de T315I-mutatie.

 


 

 
CML-patiënten, die behandeld worden met een tyrosinekinaseremmer, dienen ten minste elke drie maanden met behulp van een kwantitatieve PCR gecontroleerd te worden. Streef naar ten minste 3 log reductie bij zowel oudere als jongere patiënten met CML.

 


naar boven