sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

MDS (Myelo-dysplastisch Syndroom)

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 33: Het myelodysplastisch syndroom:

 

1. Inleiding (H33)

7. Therapie

 

Uit het Handboek Hematologie, hoofdstuk 35: Chronische myeloproliferatieve ziekten:

 

1. Inleiding

4. Kliniek en behandeling

 


naar boven

1. Inleiding (H33)

 

De diagnose myelodysplasie is nog steeds gebaseerd op morfologie van bloed en beenmerg (aspiraat en biopt). Daarnaast draagt cytogenetisch onderzoek in belangrijke mate bij aan de diagnose en verdere specificatie van de ziekte. Moleculaire diagnostiek en immunofenotypering zullen een steeds belangrijkere bijdrage leveren aan de diagnostiek van myelodysplasie. Myelodysplasie is een heterogene ziekte met een variabele prognose, variërend van enige maanden tot vele jaren. Dit heeft uiteraard invloed op de therapiekeuze. Heden ten dage is de behandeling van myelodysplasie aan sterke verandering onderhevig door introductie van nieuwe geneesmiddelen die aangrijpen in ziektespecifieke biologische processen en de ontwikkeling van nieuwe stamceltransplantatiemodaliteiten. Dit hoofdstuk bevat een overzicht van de pathogenese van MDS, de diagnostiek, prognostische factoren en de diverse behandelingsmogelijkheden. Myelodysplasie is bekend onder verscheidene namen. Vroeger sprak men wel van preleukemie, oligoblastaire leukemie of smeulende leukemie. Deze beschrijvende termen weerspiegelen karakteristieke morfologische en klinische kenmerken. Later gebruikte men gewoonlijk de term myelodysplastische syndromen. De naam myelodysplasie lijkt meer toepasselijk, zodat we die hier zullen gebruiken.

Myelodysplasie is namelijk een ziekte met als karakteristiek kenmerk hyperproliferatie gepaard met vroegtijdige celdood van beenmergvoorlopercellen leidend tot één of meer cytopenieën. Bij deze cytopenieën staat meestal de anemie op de voorgrond. Myelodysplasie is een klonale stamcelziekte die gemiddeld in ongeveer 30% van de gevallen leidt tot een acute leukemie. Bij de gevorderde stadia en bij progressie treedt steeds meer een differentiatieblok op de voorgrond, leidend tot een toename aan blasten en uiteindelijk leukemie.

 


naar boven

7. Therapie

 

De veelal oudere patiënt met myelodysplasie heeft naast zijn hematologische ziekte vaak andere aan de leeftijd verbonden ziekten (comorbiditeit). De behandeling van MDS wordt dan ook in sterke mate bepaald door individuele factoren. Door toenemend inzicht in de onderliggende pathogenese van MDS zijn echter ook voor MDS met laag en intermediair-1 risico nieuwe middelen ter beschikking gekomen.

 

7.1 Supportieve therapie en niet-intensieve therapie met erytropoëtine en granulocytenstimulerende factoren

Anemie is het meest voorkomende probleem voor patiënten met MDS. Bij een symptomatische anemie wordt veelal overgegaan tot het geven van bloedtransfusies. Echter voordat met transfusies wordt begonnen dient overwogen te worden de patiënt te behandelen met EPO, al of niet samen met G-CSF (zie ook hoofdstuk 39). Beide middelen remmen het proces van apoptose van hematopoëtische voorlopercellen bij het laag- en intermediair-1-risico-MDS dat zo karakteristiek is in MDS. De beste reactie op een behandeling met EPO en G-CSF wordt gezien bij patiënten die nog niet of nauwelijks transfusiebehoeftig zijn en een lage endogene erytropoëtinespiegel (< 200 U/l) hebben. De mediane responsduur van deze behandeling is ongeveer 24 maanden. In het bijzonder bij het RARS-subtype is aangetoond dat de toevoeging van G-CSF van belang is. Het is daarom ook rationeel om te starten met een relatief lage dosering EPO en afhankelijk van de respons na zes weken de dosering te verhogen om eventueel na drie maanden G-CSF toe te voegen. De dosering van G-CSF wordt getitreerd op basis van een stijging van het leukocytenaantal. De respons kan zelfs nog na zes maanden behandeling optreden. Deze behandeling geeft bij responderende patiënten een verbetering van kwaliteit van leven en tevens lijkt er zich een overlevingsvoordeel af te tekenen. Een versnelde progressie naar een acute myeloïde leukemie ten gevolge van gebruik van deze groeifactoren kan niet worden aangetoond. Bij patiënten met tevens een laag aantal granulocyten is G-CSF zinvol ter voorkoming van recidiverende infecties. Bij deze groep is antibiotische profylaxe en snelle gerichte behandeling bij infecties van groot belang. Trombocytentransfusies zijn alleen geïndiceerd tijdens acute bloedingsepisoden of profylactisch bij diagnostische invasieve of chirurgische ingrepen. Het gebruik van tranexaminezuur ter preventie van slijmvliesbloedingen is wellicht van additioneel belang, maar is nimmer echt gevalideerd. Ook lijkt het onderhouden van een hematocriet van boven de 30% door EPO/G-CSF en/ of bloedtransfusies bij te dragen aan de preventie van bloedingen bij trombocytopenie.

Immunosuppressieve therapie waaronder antithymocytenglobuline en ciclosporine lijken voornamelijk van belang bij patiënten met een hypoplastische MDS. Hiermee wordt tevens duidelijk dat deze vorm van MDS een overlap vertoont met aplastische anemie waarbij immunologische mechanismen in de pathogenese van de pancytopenie een rol lijken te spelen. Immunosuppressieve therapie is vooral succesvol bij een relatieve jonge patiëntengroep (< 60 jaar) met MDS (RA), met een korte voorgeschiedenis van rodebloedceltransfusie en HLA-DR15 positief.

 

Immunomodulatoire agentia

Klonale expansie en (pro-)apoptotische reacties in MDS zijn het gevolg van interacties tussen de MDS-kloon en het beenmergmicromilieu. Hierbij spelen angiogene moleculen zoals VEGF (vasculair- endotheliale groeifactor) een rol. VEGF is niet alleen een angiogenetisch molecuul, maar speelt ook een rol in de klonale expansie van VEGF-receptorpositieve myeloblasten. Immunomodulatoire agentia, zoals thalidomide en het meer recent ontwikkelde lenalinomide, werken anti-angiogenetisch (via remming van onder andere VEGF-receptoren), maar ook anti-apoptotisch door remming van TNF-α. Met thalidomide zijn verscheidene kleine niet-gerandomiseerde fase-II-onderzoeken uitgevoerd. Verbetering van de anemie trad op bij 20 tot 40% van de patiënten, overigens meestal pas na behandeling gedurende twee tot vijf maanden. De neurologische bijwerkingen van thalidomide bleken hinderlijk, vooral bij hogere doseringen (> 200 mg per dag) en leidden tot vroegtijdig staken bij een groot deel van de patiënten.

Recent zijn de eerste resultaten van het gebruik van lenalidomide gerapporteerd. In het bijzonder bij patiënten met MDS met geïsoleerde del(5q) (5q-min syndroom) zijn belangwekkende resultaten geboekt. In een studie werd bij 76% van de patiënten met een MDS met de karakteristieke chromosoom-5- afwijkingen maar ook met een normaal karyotype en meer complexe afwijkingen een hematologische respons (onder andere: transfusieonafhankelijkheid) gezien na een mediane behandelduur van slechts vijf weken. De responsduur lijkt langdurig aan te houden. Na een mediane behandeling van twee jaar was meer dan de helft van de patiënten die transfusieonafhankelijk werden na behandeling met lenalinomide nog steeds transfusieonafhankelijk. Tevens werd bij 77% van de patiënten met een geïsoleerde 5q-deletie een cytogenetische respons gezien. Ook traden soms bij patiënten met andere cytogenetische afwijkingen belangwekkende cytogenetische verbeteringen op. De hinderlijke neurologische bijwerkingen van thalidomide ontbreken bij toepassing van lenalinomide. Wel veroorzaakt lenalidomide beenmergsuppressie. De pleiotrope anti-apoptotische, anti-angiogenetische, de erytrogene en immuunmodulatoire eigenschappen van lenalidomide (al dan niet gecombineerd met EPO en G-CSF) lijken daarom veelbelovend voor de verdere ontwikkeling van de behandeling van het laag- en intermediair- 1-risico-MDS. Dit is momenteel onderwerp van klinisch onderzoek.

Epigenetische therapie

DNA-hypermethylatie, iets dat frequent optreedt bij MDS, leidt to inactivatie van een aantal groeiregulatiegenen, zoals de cyclineafhankelijke kinaseremmer van p15. Hypomethylerende agentia, zoals decitabine (5-aza-2-deoxycytidine) en azacytidine, zijn in lage doseringen met succes toegepast bij MDS. Behandeling met decitabine leidt tot een demethylering van de betrokken genen in vivo. Enige prospectief gerandomiseerde onderzoeken laten hematologische verbeteringen zien die variëren in frequentie van 20 tot 40%. Na behandeling met decitabine en azacytidine lijkt ook een vertraging van de progressie van MDS naar acute myeloïde leukemie op te treden, zij het zonder een duidelijke verbetering van de levensverwachting. Subgroepanalysen suggereren dat met name patiënten met complexe cytogenetische afwijkingen gunstig reageren op hypomethylerende cytostatica. Men dient zich te realiseren dat een gunstige reactie op behandeling met decitabine en azacytidine vaak pas na vier tot acht kuren optreedt. Beide middelen zijn reeds in de Verenigde Staten goedgekeurd. Waarschijnlijk zal ook in Europa op niet al te lange termijn goedkeuring van decitabine en azacytidine voor de behandeling van MDS-patiënten volgen. Transcriptie van het chromatine is afhankelijk van de histoncodering, onder andere door de acetylering van de lysinestaarten van de histonen. Verscheidene histondeacetylaseremmers (HDACi’s), zoals valproïnezuur en natriumbutyraat zijn uitgetest, al dan niet in combinatie met een veelheid aan andere nieuwe of oude geneesmiddelen met activiteit tegen MDS. De voorlopige resultaten zijn wel bemoedigend maar lijken niet baanbrekend.

 

Overige experimentele geneesmiddelen in onderzoek bij MDS

Farnesyltransferaseremmers (FTI)

Bepaalde moleculen in de cel die betrokken zijn bij de intracellulaire signaaloverdracht kunnen hun functie pas goed uitoefenen nadat een farnesylgroep is aangehecht. Er zijn geneesmiddelen die de koppeling van de farnesylgroepen aan belangrijke signaleringsmoleculen blokkeren. FTI’s werken door remming van farnesyltransferase (farnesylatie) en remmen zo de functie van bijvoorbeeld RAS en andere belangrijke doorgeleidingssubstraten. Orale FTI’s (tipifarnib en lonafarnib) zijn uitgetest bij MDS, CMML en andere myeloïde maligniteiten. Complete remissies zijn beschreven, maar prospectieve vergelijkende onderzoeken ontbreken. De respons op FTI’s bleek overigens niet afhankelijk van de aanwezigheid van RAS-puntmutaties. Dit wijst erop dat remming van het ongemuteerde RAS-type ook tot respons kan leiden of dat andere biologische werkingsmechanismen een rol spelen. Wellicht verdient combinatie met chemotherapie of combinatie met andere middelen die interfereren met cytokines (anti-TNF-α) de voorkeur. Ook de combinatie van FTI’s met andere potentieel actieve middelen bij MDS ligt voor de hand om uit te testen bijvoorbeeld met de proteasoomremmer bortezimib.

 

Arsenicumtrioxide

Arsenicumtrioxide is zeer werkzaam bij APL (zie hoofdstuk 32). Arsenicumtrioxide is ook te beschouwen als een pleiotroop geneesmiddel dat onder andere caspasegemedieerde apoptose remt. Fase-II- onderzoeken bij met name laagrisico-MDS-patiënten laten bij ongeveer een derde van de patiënten enige hematologische verbetering zien.

 

Bevacizumab

Bevacizumab, een monoklonale antistof die VEGF-A neutraliseert, wordt in fase-II-onderzoek bij laaggradig MDS uitgetest. De lijst van nieuwe geneesmiddelen groeit spectaculair. Intensief onderzoek zal noodzakelijk zijn, vooral ook om uit te zoeken of een bepaalde therapie vooral werkzaam zal zijn bij specifiek gedefinieerde subgroepen met behulp van nieuwe diagnostische methoden zoals moleculair genetisch en/of flowcytometrisch onderzoek. Daarnaast zijn combinatietherapieën onvermijdelijk onderwerp van voortgaand onderzoek.

Als de voorgaande therapieën falen of indien contra-indicaties bestaan voor het gebruik van de bovenstaande middelen, zal de patiënt langdurig supportieve zorg krijgen waarbij de rodebloedceltransfusie de belangrijkste pijler vormt. Rodebloedceltransfusies zijn een onderbelicht onderdeel van de behandeling van patiënten met MDS. Waarschijnlijk ontvangen vele MDS-patiënten te weinig transfusies, zodat zij gewoonlijk met een te laag hemoglobinegehalte rondlopen. Vroegtijdig hartfalen is een weinig onderkend gevolg van dit beleid, of liever gezegd van de afwezigheid daarvan. Secundaire ijzerstapeling zal invloed kunnen hebben op morbiditeit en zelfs mortaliteit. Onderzoeken tonen aan dat voornamelijk bij laagrisico-MDS, veelal RA en RCMD (+/–RS) en MDS met chromosoom- 5-afwijkingen, de overleving significant lager is indien sprake is van ijzerstapeling. Dit weerspiegelt zich in het serumferritine, het aantal eenheden rodebloedceltransfusies per maand en het totaal aantal rodebloedceltransfusies. IJzerchelatie lijkt in deze omstandigheden dan ook van belang (zie ook hoofdstuk 8). Echter op dit moment zijn nog geen prospectieve onderzoeken voorhanden die aantonen dat ijzerchelatie bij laag- en intermediair-1-risico-MDS belangrijk bijdraagt aan een vermindering van morbiditeit en mortaliteit. Geadviseerd wordt ijzerchelatie te starten bij patiënten met een laag- tot intermediair-1-risico-MDS en een levensverwachting van meer dan vijf jaar, bij wie frequent rodebloedceltransfusies plaatsvinden en een serumferritine is bereikt van > 1000-2000 ng/ ml. Het doel van deze ondersteunende behandeling richt zich dan op de preventie van hartfalen en hartritmestoornissen, verminderde lever- en endocriene functies, zoals diabetes mellitus. Het onlangs ter beschikking komen van de orale ijzerchelator deferasirox maakt de toepassing van ijzerchelatie praktisch beter uitvoerbaar en ook acceptabeler voor de patiënt. 

 


 

Ondertransfusie is eerder regel dan uitzondering bij de behandeling van patiënten met MDS en een anemie met een laag risico op leukemische ontaarding. De mogelijkheid van orale ijzeronttrekkingstherapie biedt een goede mogelijkheid voor ruimere toepassing van transfusie van erytrocyten, met beperking van de risico’s van ijzerstapeling.

 


 

7.2 Intensieve chemotherapie

In het verleden was men gewoonlijk terughoudend om patiënten met een myelodysplasie te behandelen met intensieve chemotherapie, zoals deze bij acute myeloïde leukemie wordt toegepast. Toch bleek al meer dan dertig jaar geleden dat intensieve chemotherapie bij 15-50% van de patiënten met MDS een complete remissie kan bewerkstelligen. Over het algemeen is de kans op een complete remissie na behandeling met intensieve chemotherapie bij MDS lager dan bij acute myeloïde leukemie. Vijftig tot zestig procent van de patiënten jonger dan 60 jaar met een myelodysplasie bereiken een complete remissie, terwijl 75% van de patiënten met een primaire acute myeloïde leukemie een remissie bereikt na intensieve chemotherapie. Dit lagere remissiepercentage bij MDS is niet zozeer het gevolg van een langer durende hypoplasie na de chemotherapie, maar vooral een frequenter voorkomen van primaire resistentie. Bij myelodysplasie komen namelijk frequenter dan bij primaire leukemie ongunstige prognostische factoren voor. P-glycoproteïnegeassocieerde multidrugresistentie komt bijvoorbeeld vaker voor bij MDS. De bij myelodysplasie gebruikelijke ongustige cytogenetische afwijkingen, zoals deleties van hele chromosomen of delen van chromosoom 5 en 7, en complexe cytogenetische afwijkingen, gaan gepaard met therapeutische resistentie. Patiënten met een RAEB bereiken vaker een complete remissie dan patiënten die een acute myeloïde leukemie ontwikkelen na een langer durende voorafgaande fase van MDS. Gunstige therapieresultaten zijn vooral beschreven indien de cytotoxische therapie snel na het stellen van de diagnose gestart wordt.

Over het algemeen is de remissieduur bij myelodysplasie korter dan na vergelijkbare behandeling bij primaire acute myeloïde leukemie. Slechts 5 tot 15% van de patiënten die in een remissie komen na behandeling met chemotherapie, blijven ten minste twee jaar vrij van leukemie. Vanwege deze teleurstellende resultaten is stamceltransplantatie in de behandeling geïntroduceerd.

 

7.3 Autologe stamceltransplantatie

Vanwege de hoge recidiefkans na behandeling met alleen chemotherapie heeft men autologe stamcel- transplantatie toegepast na de remissie-inductiebehandeling. De European Blood and Marrow Group (EBMT) rapporteerde in 1997 de eerste resultaten bij 79 patiënten. De ziektevrije tweejaarsoverleving was 39%. Een meer recente analyse van 336 patiënten laat een ziektevrije driejaarsoverleving zien van 24%. Transplantatie met gemobiliseerde hematopoëtische stamcellen in vergelijking met been- mergtransplantaten geeft vergelijkbare resultaten. In een prospectief multicentrumonderzoek in Europa werd bij patiënten met een prognostisch ongunstige myelodysplasie of acute myeloïde leukemie na een voorafgaande myelodysplasie de waarde van autologe en allogene transplantatie na intensieve remissie- inductie en consolidatiechemotherapie vergeleken. Patiënten met een donor kregen in principe een allogene transplantatie, terwijl patiënten zonder een beschikbare donor autoloog werden getransplanteerd. De ziektevrije vierjaarsoverleving van patiënten met en zonder een donor verschilde niet: respectievelijk 23% en 22%. In een vervolgonderzoek bleek dat behandeling met allogene stamceltransplantie met name betere resultaten geeft bij patiënten met ongunstige cytogenetische afwijkingen. In deze studie werden patiënten zonder een donor gerandomiseerd tussen een autologe stamceltransplantie en een tweede consolidatiekuur met chemotherapie. De uitkomst tussen deze twee behandelingsmodaliteiten leidde tot een licht voordeel voor autologe transplantatie, maar het verschil was niet significant. Waarschijnlijk is de meerwaarde van autologe transplantatie bij deze patiënten beperkt.

 

7.4 Allogene stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is de eerste behandelingskeuze bij patiënten met myelodysplasie. Dit geldt met uitzondering van patiënten met een laagrisicomyelodysplasie en patiënten die vanwege leeftijd of comorbiditeit niet voor een allogene stamceltransplantatie in aanmerking komen De ziektevrije overleving ligt tussen de 20 en 60% en is afhankelijk van een aantal prognostische factoren: percentage blasten in beenmerg voor transplantatie, ziekteduur, leeftijd, comorbiditeit en type donor. De overleving na allogene stamceltransplantatie is in de loop der jaren verbeterd, met name door een afname van aan de transplantatie gerelateerde mortaliteit en een betere selectie (HLA-matching) van de donoren in geval van een onverwante donortransplantatie. Daarom wordt tegenwoordig een allogene transplantatie toegepast bij MDS tot en met de leeftijd van 60 à 65 jaar, ook al is dat mede afhankelijk van de lichamelijke conditie en comorbiditeit van de patiënt. Een aantal factoren bepalen de uitkomst van allogene transplantatie bij MDS. Een laag percentage beenmergblasten (< 5%) gaat gepaard met een lager risico op recidief. Een kortere voorafgaande ziekteduur is geassocieerd met een verminderde transplantatiegerelateerde mortaliteit. Toch wordt een allogene stamceltransplantatie bij laagrisico-MDS alleen geadviseerd als er sprake is van een levensbedreigende cytopenie, een hoge transfusiebehoefte of ongunstige cytogenetische afwijkingen die een snelle progressie voorspellen. Patiënten met prognostisch ongunstige cytogenetische afwijkingen of een therapiegerelateerde myelodysplasie hebben in het algemeen een verlaagde kans op een langdurig ziektevrije overleving. Juist voor deze categorieën van patiënten is een allogene stamceltransplantatie belangrijk omdat andere therapiemogelijkheden niet voorhanden zijn.

Over het algemeen ontvangen de patiënten met MDS chemotherapie voorafgaand aan de allogene stamceltransplantatie als het percentage beenmergblasten hoger is dan 10%. Het nut hiervan is niet bewezen en daarom omstreden. De EBMT voert op het ogenblik een gerandomiseerde studie uit waarin de waarde van aanvullende remissie-inductietherapie voorafgaand aan de allogene transplantatie onderzocht wordt.

 


 

Ook bij een patiënt met een zogenoemd ‘laagrisico’-MDS dient een allogene stamceltransplantatie in een vroeg stadium te worden overwogen indien andere ongunstige factoren daarvoor pleiten, zoals een hoge transfusiebehoefte of een ernstige levensbedreigende hematocytopenie.

 


 

7.5 Transplantatie met alternatieve donoren

Slechts 30% van de patiënten heeft een HLA-identieke broer of zuster. Aanvankelijk was de uitkomst van transplantaties met onverwante donoren tamelijk teleurstellend met een transplantatiegerelateerde mortaliteit van 48 tot 58%. Recente onderzoeken laten veel betere resultaten zien, mede door een betere selectie van de donoren.

De risico’s na een allogene stamceltransplantatie met beenmergablatieve conditionering zijn nog steeds aanzienlijk. Daarom heeft men naar alternatieve, minder intensieve voorbehandelingsschema’s gezocht (zie ook hoofdstuk 37). De minder intensieve conditionering is minder cytotoxisch vanwege een verlaging van de stralingsdosis of het dosisniveau van de chemotherapeutica maar is meer immunosuppressief door toevoeging van immunosuppressiva, zoals fludarabine en antithymocytenglobuline of de monoklonale antistof alemtuzumab (onder andere gericht tegen T-lymfocyten, B-lymfocyten en NK-cellen). Met name bij patiënten ouder dan 50 jaar of met comorbiditeit heeft deze behandeling ingang gevonden. De risico’s op vroege sterfte na de transplantatie blijken inderdaad gereduceerd en variëren van 5-27%. Daarentegen blijkt de recidiefkans hoger, vooral bij patiënten met MDS met een hoog percentage blasten vlak voor de conditionering. Prospectieve onderzoeken zal moeten leren welke transplantatieschema’s tot de beste resultaten leiden en welke categorie van patiënten zal profiteren van deze minder intensieve conditionering. Immunotherapie, in de vorm van donorlymfocyteninfusies (hoofdstukken 36 en 37) na de transplantaties zullen waarschijnlijk een integraal onderdeel van deze behandeling gaan vormen. 

 


 

De behandeling van MDS door middel van een allogene SCT met HLA-compatibele onverwante donoren is zo sterk verbeterd dat de indicatie hiervoor niet verschilt voor die met een HLA-identieke broer of zus als donor. 

 


  


naar boven

1. Inleiding

 

De groep van myeloproliferatieve aandoeningen werd in 1951 door Dameshek voor het eerst beschreven. Polycythaemia vera, essentiële trombocytose, idiopathische myelofibrose en chronische myeloïde leukemie hebben alle de proliferatie van één of meerdere cellijnen gemeen. Deze proliferatie gaat meestal gepaard met een relatief normale en effectieve differentiatie, resulterend in een verhoogd aantal granulocyten, erytrocyten en/of trombocyten en staat in schril contrast met de ineffectieve hematopoëse die bij myelodysplasie wordt gevonden. Dikwijls stelt men hepatosplenomegalie vast, veroorzaakt door sekwestratie van teveel aan bloedcellen, extramedullaire hematopoëse of (later in het ziektebeeld) soms infiltratie van leukemische progenitorcellen. Al deze entiteiten hebben potentieel de neiging tot de ontwikkeling van een min of meer uitgesproken beenmergfibrose met een wisselende kans op leukemische evolutie. Bij polycythaemia vera en essentiële trombocytose en idiopathische myelofibrose worden vaak trombohemorragische complicaties vastgesteld. In het verdere klinische beloop is een scherp onderscheid tussen met name polycythaemia vera, essentiële trombocytose en idiopathische myelofibrose zeker niet altijd mogelijk wegens overlap van klinische, morfologische en laboratoriumbevindingen. Leukocytose, trombocytose, erytrocytose, uitgesproken proliferatie van de megakaryopoëse, myelofibrose en organomegalie zijn alle kenmerken die bij de verschillende entiteiten teruggevonden kunnen worden. Philadelphiachromosoompositieve myeloïde leukemie is wat betreft klinische bevindingen, diagnose en behandeling het best omschreven en wordt apart besproken in hoofdstuk 34. Indien de initiële bevindingen niet toelaten een zekerheidsdiagnose te stellen van respectievelijk polycythaemia vera, essentiële trombocytose of idiopathische myelofibrose, hanteert men voorlopig beter de term ‘onclassificeerbare myeloproliferatieve aandoening’.

 


naar boven

4. Kliniek en behandeling

 

Hieronder zullen de klinische verschijnselen en therapeutische mogelijkheden van de verschillende klinische entiteiten essentiële trombocytose, polycythaemia vera en idiopathische myelofibrose beschreven worden. Binnenkort zullen de klinische verschijnselen van de individuele patiënt wellicht meer op basis van de aan- of afwezigheid van de JAK-2-mutatie kunnen worden verklaard omdat gebleken is dat JAK-2 positieve patiënten met essentiële trombocytose een klinisch beeld vertonen dat sterke overeenkomsten vertoont met polycythaemia vera: vaker polyglobulie en veneuze trombose dan JAK-2 negatieve patiënten met essentiële trombocytose. Omdat er nog onvoldoende gegevens zijn hoe precies de JAK-2-mutatie het klinische beeld beïnvloedt, is hier nog van de klassieke ziekte-indeling gebruikgemaakt.

 

4.1 Essentiële trombocytose

Klinische verschijnselen

Bij het stellen van de diagnose heeft ongeveer de helft van de patiënten geen symptomen. Een klein deel van deze patiënten ontwikkelt nooit ziekteverschijnselen. Indien er wel verschijnselen optreden, zijn dit vooral arteriële en/of veneuze trombose. Het voorkomen van trombose wordt wisselend beschreven van < 10% tot 84%. Deze variatie wordt verklaard door patiëntenselectie, verschillende behandelings- strategieën, duur van follow-up en definitie van trombose (afhankelijk van het bestempelen van vasomotorische symptomen door microvasculaire trombocytenaggregaties, zoals erytromelalgie en hoofdpijn, als trombotische verschijnselen). Bloedingsverschijnselen treden minder frequent op en zijn geassocieerd met het gebruik van trombocytenaggregatie belemmerende medicatie en met een trombocytenaantal > 1500 × 109/l, waardoor een verworven vorm van de ziekte van von Willebrand type II kan ontstaan.

 


 

De helft van de patiënten met essentiële trombocytose heeft bij diagnose geen symptomen. Een klein deel van deze patiënten ontwikkelt nooit ziekteverschijnselen. Indien er wel verschijnselen optreden, zijn dit vooral arteriële en/of veneuze trombosen.

 


 

De kans op evolutie naar myelofibrose wordt wisselend beschreven van < 5% tot 15% na vijftien jaar. De morfologie van megakaryocyten en de mate van toename in erytroïde en myeloïde voorlopers in het beenmerg differentieert mogelijk tussen essentiële trombocytose en prefibrotische myelofibrose. Bij essentiële trombocytose zijn de megakaryocyten zeer groot met veel cytoplasma en de kernen gehyperlobuleerd. Bij idiopathische myelofibrose vindt men ook kleinere, atypische vormen met soms een ‘ballonachtige’ lobulatie van de kern en vaak ‘naakte’ kernen. Gesuggereerd wordt dat dit onderscheid de ontwikkeling van myelofibrose beter voorspelt. Een retrospectieve analyse toonde aan dat < 5% van de patiënten met essentiële trombocytose het klinische beeld van myelofibrose (splenomegalie, leuko-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen in het perifere bloedbeeld, anemie, B-symptomen) ontwikkelde, terwijl dat bij prefibrotische en vroeg-fibrotische idiopathische myelofibrose bij ongeveer de helft van de patiënten optrad. De levensverwachting bij patiënten met essentiële trombocytose was normaal, terwijl het bestaan van prefibrotische of vroeg-fibrotische myelofibrose de levensverwachting met ongeveer 20-30% deed verminderen.

Patiënten met essentiële trombocytose hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van myelodysplasie of acute leukemie hoewel deze complicatie bij onbehandelde patiënten uiterst zelden beschreven is (rond de 1%). De incidentie neemt toe na blootstelling aan alkylerende chemotherapeutica en radioactief fosfor (32P) en waarschijnlijk niet bij patiënten die alleen met hydroxycarbamide werden behandeld.

 

Therapie

 

Risicostratificatie

Gezien de normale levensverwachting van patiënten met essentiële trombocytose is de behandeling met name gericht op preventie van bloedingen en trombose. De noodzaak tot therapie hangt dus af van het risico op bloedingen en trombose bij de individuele patiënt. Het is niet bekend of therapie de transformatie naar polycythaemia vera, myelofibrose en leukemie beïnvloedt. 

 


 

Bij essentiële trombocytose en polycythaemia vera hangt de noodzaak tot therapie af van het risico op bloedingen en trombose. Daarom is risicostratificatie op basis van klinische gegevens van groot belang.

 


 

 Risicostratificatie op basis van klinische kenmerken

De gemiddelde incidentie van bloedingen is 0,33% per patiëntjaar en van trombose 6,6% per patiëntjaar. Bij patiënten ouder dan 60 jaar bedraagt de kans op trombose 15,1% per patiëntjaar en bij patiënten die in het verleden al een trombose doormaakte, is de kans verhoogd tot 31,4% per patiëntjaar. De kans op bloedingen neemt toe bij een trombocytenaantal > 1500 × 109/l. Indien één van deze kenmerken (> 60 jaar, trombose of bloedingen in het verleden of trombocytenaantal > 1500 × 109/l) aanwezig is, wordt de patiënt als ‘hoogrisico’ geclassificeerd (tabel 35.4). De kans op trombose bij asymptomatische patiënten en jonger dan 60 jaar met een trombocytenaantal < 1500 × 109/l is niet verhoogd ten opzichte van de gezonde populatie (1,9% versus 1,5% per patiëntjaar). De invloed van cardiovasculaire risicofactoren en trombofilie op het optreden van trombotische complicaties is wisselend beschreven. In een aantal retrospectieve analyses van patiënten die op verschillende wijze behandeld werden, werd wel een toegenomen risico op trombose gevonden in geval van roken, hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes.

 

 

JAK2-mutatie van belang bij risicostratificatie in essentiële trombocytose?

Essentiële-trombocytosepatiënten met de JAK2-mutatie vertonen klinische verschijnselen die eerder kenmerkend zijn voor patiënten met polycythaemia vera: een hoog hemoglobinegehalte, leukocytose, meer uitgesproken erytropoëse en myelopoëse in het beenmerg en mogelijk meer veneuze trombose. Daarnaast lijken er verschillen in gevoeligheid voor therapie tussen JAK2-positieve en -negatieve patiënten. JAK2- positieve patiënten zijn gevoeliger voor hydroxycarbamide dan JAK2-negatieve patiënten. Dit verschil wordt niet waargenomen voor de therapeutische effecten van anagrelide. Mogelijk is dit de reden voor een hogere effectiviteit van hydroxycarbamide ten opzichte van anagrelide in de preventie van arteriële trombose in JAK2-positieve patiënten, terwijl dit in JAK2-negatieve patiënten niet het geval is.

 

Indicatie voor trombocytenverlagende behandeling bij hoogrisicopatiënten

Er zijn slechts twee prospectief gerandomiseerde onderzoeken die het effect van trombocytenverlagende therapie bij patiënten met een hoog risico op trombose hebben onderzocht. Allereerst werd bij patiënten die ofwel ouder dan 60 jaar waren ofwel een trombose hadden doorgemaakt, het effect van hydroxycarbamide, een remmer van ribonucleotidereductase waardoor de DNA-synthese wordt geremd, onderzocht. Patiënten met een trombocytenaantal > 1500 × 109/l werden niet gerandomiseerd omdat door de verhoogde kans op bloedingen in deze patiëntengroep de noodzaak tot therapie al duidelijk was. Behandeling met hydroxycarbamide resulteerde in een significante daling van trombose: 3,6% versus 24% bij de onbehandelde patiënten (tabel 35.4).

 


 

Hydroxycarbamide wordt beschouwd als eerstelijns cytoreductieve therapie bij hoogrisico-essentiële trombocytose. De rol van trombocytenverlagende therapie bij intermediair risico is niet aangetoond.

 


 

De leukemogeniciteit van hydroxycarbamide is niet met zekerheid uit te sluiten. Daarom werd een gerandomiseerde studie gestart waarin therapie met hydroxycarbamide en acetylsalicylzuur werd vergeleken met anagrelide en acetylsalicylzuur (MRC-PT1-onderzoek). Anagrelide is een imidazoquinazoline. Het remt de productie van trombocyten met name door remming van de maturatie van megakaryocyten. De bijwerkingen zijn hoofdzakelijk cardiovasculair van aard (vochtretentie, vasodilatatie, palpitaties) en leidden in 16-50% tot staken van de therapie. Het MRC-PT1-onderzoek werd voortijdig afgesloten omdat significant meer patiënten een arteriële of veneuze trombose of een ernstige bloeding kregen of stierven ten gevolge van een vasculaire oorzaak (55/405 versus 36/404 patiënten). Hoewel de verschillen alleen significant waren voor TIA’s (14/405 versus 1/404 ten voordele van hydroxycarbamide), gastro-intestinale bloedingen (13/405 versus 3/404 ten voordele van hydroxycarbamide) en veneuze trombose (3/405 versus 14/404 ten voordele van anagrelide) en de absolute aantallen klein waren, wordt hydroxycarbamide nu toch beschouwd als eerstelijns cytoreductieve therapie bij hoog risico essentiële trombocytose.

Bij jonge patiënten (jonger dan 40/60 jaar) zonder arteriële trombose kan overwogen worden wel anagrelide of interferon-alfa in eerste lijn voor te schrijven, gezien de nog steeds niet opgehelderde vraag of langdurig gebruik van hydroxycarbamide de kans op secundaire maligniteiten verhoogt. Interferon- alfa leidt in > 80% van de patiënten tot normalisatie van het trombocytenaantal. Het middel remt de proliferatie van megakaryocytaire voorlopercellen, waarbij mogelijk de klonale voorlopercel meer wordt geremd. Dit zou kunnen resulteren in een verminderde kans op transformatie van de ziekte. Bij ongeveer 25% van de patiënten moet het middel gestaakt worden wegens de bijwerkingen. Het is eerstekeuze- behandeling tijdens de zwangerschap, hoewel in de loop van de zwangerschap door een zwangerschaps- gerelateerde daling in het aantal trombocyten vaak geen trombocyten-verlagende therapie meer nodig is. Gepegyleerd interferon-alfa-2a of -2b heeft het voordeel dat het slechts eenmaal in de week toegediend hoeft te worden. Deze toedieningsvorm zou minder bijwerkingen geven. Overigens is in België interferon voor de behandeling van essentiële trombocytose niet beschikbaar.

 

Rol van trombocytenverlagende therapie bij intermediair risico niet aangetoond

De rol van cytoreductieve therapie bij deze groep van patiënten is niet aangetoond in klinische onderzoeken. In diverse landen worden overigens verschillende criteria toegepast, met name aangaande het trombocytenaantal (1000-1500 × 109/l) en de leeftijd (40-60 jaar). Een eensluidend advies is moeilijk te geven vanwege het ontbreken van consensus. Momenteel krijgen de meeste patiënten alleen acetylsalicylzuur of worden geadviseerd te participeren in prospectief gerandomiseerde onderzoeken, zoals een Engelse studie waarin hydroxycarbamide gecombineerd met acetylsalicylzuur wordt vergeleken met acetylsalicylzuur (tabel 35.4).

 

Geen trombocytenverlagende therapie bij laag risico

In deze groep is aangetoond dat het risico op bloedingen en trombose niet hoger is dan bij gezonde personen. Trombocytenverlagende therapie is dus niet geïndiceerd (tabel 35.4).

 

Acetylsalicylzuur

Effectiviteit van acetylsalicylzuur is aangetoond bij patiënten met essentiële trombocytose die last hebben van vasomotorische verschijnselen, zoals erytromelalgie, hoofdpijn en transient ischaemic attacks. Of acetylsalicylzuur de kans op trombose bij patiënten met essentiële trombocytose vermindert, kan alleen worden afgeleid uit de ECLAP-studie. Patiënten met polycythaemia vera en een hoog risico op trombose die behandeld werden met acetylsalicylzuur, bleken een significant verminderd risico te hebben op niet- fataal myocardinfarct, niet-fataal herseninfarct, veneuze trombose en dood door cardiovasculaire oorzaak ten opzichte van de placebogroep. Behandeling met acetylsalicylzuur (100 mg dagelijks) wordt geadviseerd indien hemorragische diathese ontbreekt (in vitro trombocytenaggregatiestoornissen of een verlengde bloedingstijd correleren niet met de klinische bloedingsneiging) en het trombocytenaantal < 1000 × 109/l is (in de risicostratificatie wordt een trombocytenaantal van > 1500 × 109/l gehanteerd, echter bij een trombocytenaantal van > 1000 × 109/l kan, zeker in combinatie met acetylsalicylzuur, al een verhoogde bloedingsneiging optreden). Een lage dosering acetylsalicylzuur (100 mg) leidt niet tot toename van bloedingen.

 

4.2 Polycythaemia vera

Klinische verschijnselen

Recent is het klinische beloop van ongeveer 1600 patiënten beschreven. Ongeveer 40% van de patiënten maakte voor aanvang van de studie al een trombose door, waarvan 75% arterieel en het merendeel cerebrovasculair. Gedurende de mediane follow-upduur van drie jaar trad bij 7,4% een trombotisch event op. Per honderd persoonjaren overleden 3,5 patiënten, waarvan 45% ten gevolge van cardiovasculaire aandoeningen. De niet-cardiovasculaire sterfte werd veroorzaakt door hematologische transformatie (13%) en solide tumoren (20%). De kans op transformatie naar myelofibrose varieert van 5-15% na tien jaar.

 

Therapie 


 

De klinische verschijnselen bij patiënten met polycythaemia vera worden voor een belangrijk gedeelte bepaald door trombose, vaak arterieel en cerebrovasculair. Leukemische transformatie, en kans op myelofibrose na tien jaar wordt in respectievelijk 5% en 5-15% beschreven.

 


 

Indicatie voor therapie op basis van risicostratificatie

Evenals bij essentiële trombocytose wordt bij patiënten met polycythaemia vera een risicoschatting gemaakt naar het ontwikkelen van trombotische verschijnselen (zie tabel 35.5). De kans op trombose is significant hoger bij patiënten > 60 jaar én een doorgemaakte trombose (10,9% per patiëntjaar), patiënten > 65 jaar (5% per patiëntjaar) en patiënten met een doorgemaakte trombose (5% per patiëntjaar) vergeleken met jongere patiënten die nooit een trombose doormaakten (2,5% per patiëntjaar).

 

 

Aderlating en/of cytoreductieve therapie

Therapie bij polycythaemia vera is gericht op het verlagen van de hematocriet (Ht) om de kans op trombose te verminderen. Dit kan door middel van aderlatingen of cytoreductieve therapie. Er zijn slechts enkele klinische onderzoeken waarin therapeutische mogelijkheden werden onderzocht. Hieruit blijkt dat het gebruik van cytoreductieve middelen zoals chloorambucil, busulfan en 32P vergeleken met aderlating meer kans geeft op leukemische transformatie en ontwikkeling van niet-hematologische maligniteiten en daardoor een kortere overleving. Daarentegen was de kans op trombose in de groep die werd behandeld met aderlatingen hoger dan de groep die met cytoreductieve therapie werd behandeld (40% versus ongeveer 20% na vijf jaar). Dit verschil werd met name verklaard door een hoge incidentie van trombose in de eerste jaren toen met aderlatingen gestreefd werd naar een hematocriet van 0,52 in plaats van 0,45. In vergelijking tot een historische controlegroep die alleen aderlatingen onderging, blijkt hydroxycarbamide effectiever. Er trad minder trombose op bij de patiënten die werden behandeld met hydroxycarbamide. De incidentie van leukemie was gelijk vergeleken met de patiënten die alleen aderlatingen ondergingen. Omdat in al deze onderzoeken een groot gedeelte van de patiënten naast aderlating alsnog behandeld werd met cytoreductieve therapie, is over de effectiviteit van aderlating alleen geen eensluidende uitspraak te doen.

 

Acetylsalicylzuur

Hogere dosering van acetylsalicylzuur (325 mg/dag) heeft aanleiding gegeven tot een toename van bloedingen en daarmee samenhangende sterfte. Een lage dosis acetylsalicylzuur (100 mg/dag) verlaagt de kans op niet-fatale trombotische verschijnselen en cardiovasculaire sterfte zonder toename van bloedingen.

 

Algemeen therapieadvies bij alle risicogroepen

Het advies op basis van deze klinische trials is dan ook om bij alle patiënten met polycythaemia vera aderlatingen te verrichten tot een hematocriet < 0,45 is bereikt en tevens te behandelen met 100 mg acetylsalicylzuur (indien geen contra-indicatie). Behandeling met cytoreductieve therapie is geïndiceerd indien deze hematocrietwaarde door aderlatingen niet bereikt kan worden. Omdat bij het gebruik van chloorambucil, busulfan en 32P een verhoogde kans op een secundaire leukemie is beschreven en dit van hydroxycarbamide vooralsnog niet is aangetoond, is hydroxycarbamide het middel van eerste keuze. Indien patiënten veel last hebben van jeuk is het advies aderlatingen te combineren met interferon-alfa. Tevens zouden ook antihistaminica, H2-antagonisten en serotonineheropnameremmers bij jeuk een gunstige invloed hebben.

 


 

Alle patiënten met polycythaemia vera worden behandeld met aderlatingen tot een Ht < 0,45 is bereikt en met 100 mg aspirine (indien geen contra-indicatie). Behandeling met cytoreductieve therapie is geïndiceerd indien deze waarde van hematocriet door aderlatingen niet bereikt kan worden. Hydroxycarbamide is het middel van eerste keuze.

 


 

Indicatie tot cytoreductieve therapie bij hoog risico en/of bijkomende verschijnselen van myeloproliferatie

 

Ondanks de hierboven beschreven methodologische problemen, zoals cross-over en verschillende hematocrietstreefwaarden, is het advies in hoogrisicopatiënten (zie tabel 35.5) aderlatingen met hydroxycarbamide te combineren. Verder wordt behandeling met hydroxycarbamide geadviseerd als er sprake is van een bijkomende trombocytose, leukocytose en/of splenomegalie. Indien in het verleden alkylerende middelen werden gebruikt, verdient therapie met interferon-alfa de voorkeur (in België niet mogelijk) gezien de sterk verhoogde kans op secundaire maligniteiten bij gebruik van hydroxycarbamide na alkylerende middelen of 32P. Zoals bij patiënten met essentiële trombocytose moet therapie met interferon-alfa overwogen worden bij jonge patiënten, gezien een mogelijk verhoogde incidentie van leukemie na gebruik van hydroxycarbamide niet voor 100% uitgesloten is. Interferon-alfa kan worden voorgeschreven in de zwangerschap.

 

Rol van cytoreductieve therapie bij intermediair risico niet aangetoond

Het is niet duidelijk of toevoegen van cytoreductieve therapie bij patiënten met polycythaemia vera en vasculaire risicofactoren de kans op trombose doet verminderen. Daarom wordt in eerste instantie geadviseerd met stringente aderlatingen en acetylsalicylzuur een hematocriet na te streven van < 0,45 (tabel 35.5).

 

4.3 Idiopathische myelofibrose

Klinische verschijnselen

Myeloproliferatie gaat bij idiopathische myelofibrose gepaard met een stromale reactie in het beenmerg gekenmerkt door collageenfibrose, osteosclerose en angiogenese. De klinische verschijnselen variëren, afhankelijk van de fase waarin de ziekte zich bevindt. In het begin zijn de verschijnselen het gevolg van myeloproliferatie die zich uiten in een trombo- en leukocytose. Daarnaast is er vaak een anemie in deze fase. Vervolgens treedt in het beloop van de ziekte een trombocytopenie op ten gevolge van beenmergfalen en splenomegalie. Dit gaat gepaard met extramedullaire hematopoëse. Aanvankelijk hebben patiënten met name last van klachten door anemie en/of trombotische verschijnselen (kans op trombose 9,6% na vijf jaar, waarvan 60% arterieel). Risicofactoren voor trombose zijn een trombocytenaantal > 450 × 109/l, een Hb > 6,9 mmol/l, cardiovasculaire risicofactoren (roken, hypertensie, hypercholesterolemie, diabetes mellitus) en een hypercellulair beenmerg. Progressieve splenomegalie ontstaat als gevolg van toenemende beenmergfibrose, wat kan leiden tot mechanische bezwaren. Extramedullaire hematopoëse is daarnaast in vele andere organen beschreven (onder andere long, pericard en intraperitoneaal) dat aanleiding kan geven tot orgaanlokalisatie specifieke klachten. In de laatste fase van de ziekte treden met name constitutionele verschijnselen op als moeheid, nachtzweten, gewichtsverlies en koorts.

 

Risicostratificatie van belang bij vaststellen van indicatie voor therapie

De indicatie en vorm van therapie worden bepaald door de prognose van de ziekte bij de individuele patiënt. Er zijn twee prognostische scoresystemen beschikbaar: de dupriez- of lillescore en de cervantesscore (tabel 35.6). Het is niet uitgesloten dat in de nabije toekomst ook de aanwezigheid van de JAK2-mutatie een rol speelt bij risicostratificatie. Een recente analyse bij 152 patiënten met idiopathische myelofibrose toonde aan dat patiënten met de JAK2-mutatie een kortere levensduur hadden. Bij oudere patiënten met een laag of intermediair risico is de therapie in het algemeen gericht op symptoom- bestrijding. Bij jonge patiënten, met een intermediaire of slechte prognose, moet de mogelijkheid van een allogene stamceltransplantatie worden overwogen omdat dit vooralsnog de enige behandeling is die tot langdurige ziektevrije overleving kan leiden en soms zelfs tot genezing. 

 

 

Therapie gericht op anemie

Erytropoëtine

Erytropoëtine leidt bij 30-45% van de patiënten tot respons. Wel dient opgemerkt te worden dat het therapeutische nut van erytropoëtine slechts bij weinig patiënten is onderzocht. Belangrijke voorspellers voor een respons zijn behoefte aan bloedtransfusies (ongeveer 40% respons bij patiënten die transfusie- afhankelijk zijn versus circa 90% respons bij patiënten die geen bloedtransfusie nodig hadden) en het endogene erytropoëtinegehalte (bij < 125 U/l meer dan 65% kans op respons, bij > 125 U/l minder dan 15% ). Behandeling met erytropoëtine is dus alleen zinvol bij patiënten met een anemie en een laag erytropoëtinegehalte in het serum.

 

Androgenen

Hoe androgenen precies werken is niet bekend. Het effect van androgenen op anemie en transfusiebehoefte is slechts bij weinig patiënten met een korte follow-upduur onderzocht. In de meest recente analyse werden dertig patiënten behandeld met 600-800 mg danazol. Ongeveer 40% van de patiënten respondeerde, meestal binnen drie tot zes maanden. Bij de helft van de patiënten was er een duurzame respons, waarbij een onderhoudsdosering van minimaal 200 mg/dag vereist was. De kans op een respons bleek groter in die patiënten die niet transfusiebehoeftig waren. Indien vrouwen met androgenen worden behandeld moet men alert zijn op verlaging van de stem. Het middel moet direct gestaakt worden indien deze bijwerking wordt vastgesteld, aangezien de stemverandering irreversibel kan zijn.

 

Thalidomide

Toename van de angiogenese in het beenmerg van patiënten met idiopathische myelofibrose heeft geleid tot onderzoek naar het effect van de angiogeneseremmer thalidomide. Verbetering van de anemie, trombocytopenie en de splenomegalie wordt in ongeveer 20% van de patiënten waargenomen. Daarentegen kon in een recente publicatie waarin via randomisatie de patiënten of 200-400 mg thalidomide kregen of een placebo, geen effect aangetoond worden van thalidomide op de anemie. Lenalidomide, een op thalidomide gelijkend nieuw derivaat, lijkt veelbelovender. Bij 22% van de patiënten die met lenalidomide werd behandeld, trad verbetering van de anemie op. De miltgrootte verminderde bij 33% en het trombocytenaantal steeg bij 50% van de patiënten. Daarnaast werd bij 2/68 patiënten vermindering van de beenmergfibrose gezien en bij één patiënt trad een cytogenetische remissie op, gepaard gaande met een vermindering van de kwantitatief gemeten JAK-2-mutatie.

 

Therapie gericht op myeloproliferatie

Cytoreductieve therapie

Ter reductie van het aantal leukocyten, trombocyten (zeker in geval van bijkomende risicofactoren voor trombose) en splenomegalie is hydroxycarbamide het middel van keuze. Teneinde de milt te verkleinen is vaak een hogere dosering hydroxycarbamide nodig. Dit gaat vaak gepaard met een daling van het aantal trombocyten en hemoglobinegehalte. In het laatste geval kan combinatie met erytropoëtine uitkomst bieden. Interferon-alfa lijkt weinig effectief, maar effect op leuko- en trombocytose is beschreven. Mogelijk is er een rol voor 2-chlorodeoxyadenosine, daar bij een kleine groep van patiënten een langdurig effect werd waargenomen.

 

Splenectomie

Indicaties voor een splenectomie zijn mechanische bezwaren, een hoge transfusiebehoefte door verhoogde afbraak van rode bloedcellen in de milt, portale hypertensie en recidiverende miltinfarcten. De morbiditeit en de mortaliteit ten gevolge van de ingreep zijn echter erg hoog door onder andere perioperatieve complicaties die in 30% optreden (infecties, trombose en bloedingen). De kans op overleving is significant lager indien het preoperatieve trombocytenaantal < 50 × 109/l is. Indien men toch een splenectomie overweegt, kan men deze hoogrisico-ingreep het best uitvoeren voordat een ernstige trombocytopenie is opgetreden. De mortaliteit is ongeveer 10% en wordt met name veroorzaakt door bloedingen en infecties. Na een splenectomie is er verhoogde kans op leukemische transformatie maar de levensverwachting wordt door de splenectomie nadien niet negatief beïnvloedt.

Bestraling van de milt is alleen een alternatief bij patiënten die geen operatie kunnen ondergaan. Hoewel het resultaat meestal tot een kortdurende respons leidt, is er meestal een risico op een langdurige periode van pancytopenie. Radiotherapie is overigens wel zeer effectief in geval van bedreigende extramedullaire hematopoëse buiten de milt. Minimaal twee weken vóór bestraling van de milt of een splenectomie moeten patiënten gevaccineerd worden ter preventie van infecties met pneumokokken, meningokokken en Haemophilus influenzae.

 

Allogene stamceltransplantatie

Aanvankelijk ging men ervan uit dat de beenmergfibrose bij idiopathische myelofibrose engraftment van allogene stamcellen zou verhinderen. Inmiddels weet men dat dit niet zo hoeft te zijn en dat beenmergfibrose zelfs reversibel is. Tot voor kort bestond de conditionering voor allogene stamceltransplantatie uit een volledig myeloablatieve behandeling. Dit resulteerde in een mediane overleving van 39-71% na drie tot vijf jaar. De transplantatiegerelateerde mortaliteit was ongeveer 30% (17-48%) na één jaar. Na invoering van de reduced intensity stamceltransplantatie (RIST) is met name de transplantatiegerelateerde mortaliteit sterk gedaald. In twee recente series waarin de resultaten van 40 patiënten met idiopathische myelofibrose werden beschreven na een allogene RIST, bleek de transplantatiegerelateerde mortaliteit 10-16%. De overleving na drie jaar bedroeg 85%, hetgeen aantoont dat een allogene RIST op lange termijn tot controle van de ziekte kan leiden met acceptabele toxiciteit. Bij jongere patiënten met een intermediaire of hoge prognostische score volgens Cervantes of Lille moet een allogene transplantatie dus zeker overwogen worden. 

 


 

Bij jongere patiënten met een intermediaire of hoge prognostische score volgens Cervantes of Lille moet een allogene transplantatie overwogen worden.

 


naar boven