sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

MH (Morbus Hodgkin)

 

Uit het Handboek Hematologie, Hoofdstuk 28: Het hodgkinlymfoom:

 

1. Inleiding

5. Therapie en prognose

 


naar boven

1. Inleiding

 

In 1832 beschreef de Britse medicus Thomas Hodgkin in de Lancet een zevental patiënten met een opvallende, abnormale vergroting van lymfeklieren en milt die niet te verklaren was op basis van tot dan toe bekende ziektebeelden. De nauwkeurige beschrijving berustte op macroscopisch onderzoek. Later rapporteerden Sternberg (1898) en Reed (1902) met behulp van microscopisch onderzoek de multinucleaire, multigelobuleerde reuzencellen, die zo karakteristiek horen bij de ziekte van Hodgkin. Tot diep in de twintigste eeuw beschouwde men dit beeld als een infectieziekte. Daarna pas werd het maligne karakter onderkend. In de huidige classificatie van maligne lymfomen (lymfeklierkanker) van de World Health Organization spreken we liever niet meer van de ziekte van Hodgkin maar van het hodgkinlymfoom, een van de vele vormen van maligne lymfoom.

 


naar boven

5. Therapie en prognose

 

Tegenwoordig geneest meer dan 70% van de patiënten met hodgkinlymfoom. De principes van behandeling zijn de afgelopen decennia langzaam maar gestaag aangepast. Initieel was de behandeling met radiotherapie vooral gericht op het bereiken van een betere tumorcontrole zonder veel aandacht te schenken aan de toxiciteit. Door het verfijnen van radiotherapeutische technieken en de opkomst van polychemotherapie konden meer gebalanceerde combinaties van beide modaliteiten toegepast worden in de hoop de effectiviteit van de behandeling te vergroten maar tevens de toxiciteit van ieder afzonderlijk te verminderen. Inmiddels wordt de behandeling steeds meer op de individuele patiënt toegesneden, rekening houdend met prognostische factoren die de intensiteit van de primaire therapie bepalen, maar met opvallend veel oog voor de ongewenste neveneffecten op korte en lange termijn. Voor een goed begrip van de moderne behandelstrategie is een kort historisch overzicht onmisbaar.

 

 

5.1 Enkele historische gegevens

In de eerste decennia van de twintigste eeuw bleken sommige patiënten met een beperkte ziekte- uitbreiding langdurig in remissie te blijven na lokale radiotherapie alleen. Hiermee was de curatieve potentie van deze vorm van monotherapie aangetoond. Zorgvuldige klinische waarnemingen leerden vervolgens dat het hodgkinlymfoom na de bestraling nogal eens recidiveerde in lymfeklierstations die direct grensden aan de stations die initieel aangedaan en bestraald waren. De radiotherapeuten Vera Peters en later vooral Henri Kaplan in Stanford zijn onlosmakelijk verbonden met het – rond het midden van de twintigste eeuw – uitwerken van het principe van uitgebreide bestralingsvelden waarbij niet alleen de aangedane lymfeklierstations worden bestraald maar ook aangrenzende, schijnbaar niet aangetaste stations tot zelfs een totale lymfeklierbestraling toe. Zo ontstond voor de supradiafragmale stadia I en II het mantelveldprincipe waarbij zowel de hals-, oksel-, als mediastinum- en hilusklieren werden bestraald. Voor infradiafragmale lokalisaties werd de omgekeerde Y-bestraling toegepast waarbij de para-aortale, iliacale en inguïnale klieren in het bestralingsveld werden opgenomen. Hiermee werden bij ongeveer 50% van de patiënten langdurige remissies bereikt. Toch bleken na mantelveldbestraling nogal eens recidieven op te treden in de infradiafragmale lymfeklierstations en/of de milt. Blijkbaar waren de beschikbare beeldvormende technieken zoals bipedale lymfografie, en later CT-scans, niet gevoelig genoeg om ziekteactiviteit in de buik op te sporen. Om dit probleem te ondervangen werd de stadiëringslaparotomie ingevoerd. Deze invasieve ingreep, die tot ver in de jaren tachtig van de twintigste eeuw werd toegepast, omvatte een diagnostische splenectomie, verwijdering van lymfeklieren op alle niveaus voor histologisch onderzoek, en een peroperatieve biopsie van lever en beenmerg. Bij 25-30% van de patiënten bleken – tot dan toe onopgemerkte – lokalisaties aanwezig in het abdomen. Voor de betreffende patiënten veranderde daarmee hun stadiumindeling van I of II naar III of zelfs IV, met therapeutische consequenties. De nadelen van deze diagnostische ingreep waren aanzienlijk met risico op postoperatieve complicaties (subfrenisch abces, bloeding), zelfs mortaliteit (< 1%), verhoogde kans op infecties met name postsplenectomiesepsis, en het uitstel van de start van de behandeling voor de ziekte zelf. De laatste decennia is de stadiëringslaparotomie als routineonderdeel van de stadiëring verlaten. Enerzijds bleken een aantal klinische prognostische factoren (tabel 28.5) redelijk betrouwbaar de aan- of afwezigheid van abdominale lokalisaties te voorspellen. Bij patiënten met een laag risico werd de voorkeur gegeven aan de subtotale lymfeklierbestraling waarbij als een soort profylaxe naast het mantelveld ook milt en para- aortale lymfeklieren werden bestraald. Voor degenen met een hoog risico, meestal de patiënten met uitgebreide ziekte boven het diafragma, werd de voorkeur gegeven aan een combinatie van chemotherapie en bestraling. Anderzijds kon door de opkomst van succesvolle chemotherapieschema’s vertrouwd worden op een combinatie van chemotherapie en beperkte bestraling. Toen bekend werd dat binnen het eerdere bestralingsveld secundaire maligniteiten ontstonden, zoals borstkanker, verloren de uitgebreide bestralingsvelden hun populariteit. Inmiddels zijn de velden teruggebracht tot het zogenoemde involved field-principe (aangetaste lymfeklierstations) en meer recent zelfs tot alleen de involved node-bestraling (alleen de initieel aangedane lymfeklieren). Het eerste succesvolle combinatiechemotherapieschema, MOPP, dat begin jaren zestig ontwikkeld werd door Vincent de Vita van het Amerikaanse National Cancer Institute, bestaat uit stikstofmosterd (mustine), vincristine (oncovin), procarbazine en prednison. Hiermee geneest 50% van de patiënten met stadium III of IV. Het verhoogde risico op met name secundaire leukemie en infertiliteit leidde tot de ontwikkeling van alternatieve schema’s. Het door de Milanese groep van Gianni Bonadonna ontwikkelde ABVD-schema (adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine) is wereldwijd aanvaard als chemotherapie van eerste keuze. Het risico op secundaire leukemie na ABVD is verwaarloosbaar, dat op infertiliteit minder dan 20%. Daarvoor in de plaats zijn echter wel bleomycinegeïnduceerde pulmonale problemen gekomen. Recent is door de Duitse onderzoeksgroep van Volker Diehl het intensieve escalated BEACOPP-schema geïntroduceerd. Dit geeft bij patiënten met gevorderde stadia een significant langere progressievrije en totale overleving dan het aan ABVD verwante COPP/ABVD-schema maar wel ten koste van hematologische toxiciteit, secundaire leukemieën en infertiliteit. De precieze plaatsbepaling van dit schema in het behandelplan is onderwerp van verschillende nog lopende gerandomiseerde onderzoeken.

 

5.2 Gunstig stadium I en II

Ongeveer 40% van de patiënten met een stadium I of II behoren tot de groep met gunstige (favorable) prognostische kenmerken (tabel 28.5). Het betreft vooral jonge patiënten met een beperkt aantal aangetaste lymfeklierstations en zonder B-symptomen. Voor deze groep patiënten bestaat de standaardbehandeling uit drie cycli ABVD gevolgd door bestraling van de initieel aangedane lymfeklieren (IN-RT) in een dosering van 30 Gy met eventueel een extra bestraling van 6 Gy op restlokalisaties. Hiermee wordt bij meer dan 90% van de patiënten een blijvende remissie bereikt. Het is van belang te benadrukken dat deze behandelopzet onlosmakelijk bestaat uit het vaste pakket van zowel chemotherapie als bestraling: dus ook indien na de drie cycli ABVD al een complete remissie is bereikt, volgt bestraling. Uiteraard wordt onderzocht of de intensiteit van behandeling gereduceerd kan worden. Voorlopige resultaten van het gerandomiseerde H9-onderzoek van de Europese Organisatie voor Research en Therapie van Kanker (EORTC) en de Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) en het HD10-onderzoek van de German Hodgkin Study Group (GHSG), suggereren dat de bestralingsdosis waarschijnlijk verlaagd kan worden tot 20 Gy. In het laatstgenoemde onderzoek lijkt zelfs een aantal van twee in plaats van drie cycli ABVD voldoende, maar ook deze aanpassing wacht op bevestiging uit andere onderzoeken en op langetermijnresultaten. Verschillende onderzoeksgroepen hebben onderzocht of bestraling in haar geheel kan worden weggelaten. Het H9-onderzoek van EORTC/GELA heeft aangetoond dat na de relatief lichte ABVD-variant EBVP (epi-adriamycine, bleomycine, vinblastine en prednison, eenmaal per drie weken) het achterwege laten van bestraling tot een significant hoger risico of recidief leidde. In het Canadese intergroeponderzoek liet een subgroepanalyse zien dat degenen die na twee cycli ABVD al in complete remissie waren mogelijk zonder bestraling behandeld konden worden indien een totaal van vier cycli ABVD werd gegeven.

Op dit moment kan geconcludeerd worden dat voor de gehele groep van patiënten met een gunstig hodgkinlymfoom stadium I of II de gecombineerde behandeling met chemotherapie en bestraling van de aangedane lymfeklieren de beste behandeling is. Waarschijnlijk zijn er subgroepen van patiënten die met chemotherapie alléén behandeld kunnen worden. Dat zouden degenen kunnen zijn die na twee cycli ABVD al een complete remissie hebben bereikt. Indien de PET-scan haar beloften inlost met betrekking tot een nauwkeurig onderscheid tussen actieve tumorlaesies versus littekenweefsel, zou een vroege PET- scan na twee cycli wel eens de discriminator kunnen zijn die al vroeg de groep patiënten identificeert die zonder bestraling kan. Deze vraagstelling wordt in het H10-onderzoek van EORTC/GELA gerandomiseerd onderzocht.

 

5.3 Ongunstig stadium I en II

Ongeveer 60% van de patiënten met een stadium I of II behoren tot de groep met ongunstige ((unfavorable) prognostische kenmerken (tabel 28.5). Het betreft vooral patiënten met een ruimer aantal aangetaste lymfeklierstations waaronder vaak een grote massa in het mediastinum (zogenoemd bulky mediastinum), en met B-symptomen. Voor deze groep patiënten bestaat de standaardbehandeling uit vier cycli ABVD gevolgd door bestraling van de initieel aangedane lymfeklieren in een dosering van 30 Gy met eventueel een extra bestraling van 6 Gy op restlokalisaties. Hiermee wordt bij meer dan 80% van de patiënten een blijvende remissie bereikt. Soms blijkt de aantasting van het mediastinum dusdanig uitgebreid dat na vier cycli ABVD nog een te groot deel van het gezonde longweefsel in het bestralingsveld zou komen te liggen. Dan wordt de chemotherapie wel verlengd tot zes cycli alvorens de bestraling te starten.

Voor patiënten met een ongunstig stadium I en II is niet overtuigend aangetoond dat bestraling achterwege gelaten kan worden. Deze vraag wordt onderzocht in het al eerdergenoemde H10-onderzoek waarbij degenen met een negatieve PET-scan na twee cycli ABVD of met de standaard gecombineerde chemo- en radiotherapie of met chemotherapie alléén worden behandeld. Anderzijds bestaat in deze groep patiënten met een ongunstig prognostisch profiel behoefte om de kans op curatie te vergroten. De German Hodgkin Study Group onderzoekt thans of met een beperkt aantal cycli van het intensieve escalated BEACOPP-schema een betere prognose bereikt wordt dan met ABVD.

 


 

Voor de patiënten met een stadium-I- of -II-hodgkinlymfoom bestaat de standaardbehandeling uit een vaste combinatie van een beperkt aantal cycli chemotherapie (ABVD) gevolgd door bestraling op de initieel aangedane lymfeklieren.

 


 

5.4 Stadium I en II infradiafragmaal gelegen

De kleine groep patiënten met ziekte-uitbreiding die zich beperkt tot de infradiafragmaal gelegen lymfeklierstations worden behandeld zoals patiënten met ongunstig supradiafragmaal stadium I en II. De behandeling bestaat dus uit vier cycli ABVD gevolgd door bestraling van de aangedane lymfeklieren met een dosis van 30 Gy eventueel gevolgd door een extra bestralingsdosis van 6 Gy op restlokalisaties.

 

5.5 Stadium III en IV

De behandeling bestaat primair uit zes tot acht cycli ABVD. Na vier cycli wordt de respons geëvalueerd. Indien een complete remissie bereikt is, volgen nog twee cycli ABVD en daarmee is de behandeling afgerond. Indien na vier cycli slechts een partiële remissie is bereikt, volgen nog twee cycli ABVD waarna een hernieuwde responsevaluatie. Indien dan alsnog een complete remissie is bereikt, volgen ter afsluiting nog twee cycli ABVD (dus totaal acht cycli). Indien na zes cycli de partiële remissie persisteert (en dat blijkt het geval bij ongeveer 40% van de patiënten), wordt overgegaan op bestraling van initieel aangedane lymfeklierstations. Met deze strategie, dus aanvullende bestraling alléén indien er met chemotherapie geen complete remissie bereikt wordt, wordt een ziektevrije vijfjaarsoverleving bereikt van > 80%. De German Hodgkin Study Group claimt met het escalated BEACOPP-schema gevolgd door bestraling op initieel grote tumormassa’s en restlokalisaties, een ziektevrije driejaarsoverleving van > 85%. Langetermijngegevens ontbreken nog. De resultaten zijn dusdanig hoopgevend dat de vraag rijst of dit intensieve schema, met aanzienlijke toxiciteit op de korte termijn en mogelijk ook op de lange termijn, de prognose voor subgroepen van patiënten met stadia III en IV kan verbeteren terwijl andere subgroepen de toxiciteit bespaard kan blijven. Hierbij kan gebruikgemaakt worden van de Internationale Prognostische Score van Hasenclever (tabel 28.6). Patiënten met drie of meer ongunstige factoren hebben met standaardbehandeling slechts een ziektevrije vijfjaarsoverleving van 50-60%. Deze groep patiënten zou voordeel kunnen hebben van escalated BEACOPP. Dit wordt in een internationaal samenwerkingsverband onderzocht. Tot dusver is nooit aangetoond dat vroege intensificatie van therapie door middel van hogedosischemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie de prognose verbetert. In de dagelijkse praktijk is het vaststellen van de remissiestatus vaak problematisch omdat er na chemotherapie vaak restafwijkingen zichtbaar blijven. Met de conventionele beeldvormende technieken kan moeilijk onderscheid gemaakt worden tussen actieve tumorresten of fibrotische afwijkingen. Vaak wordt dan geconcludeerd dat er restactiviteit van de ziekte aanwezig is, of anders gezegd, dat er een partiële remissie is bereikt. Conform het standaardbehandelingsprotocol bestaat er dan een indicatie voor aanvullende bestraling. Men mag verwachten dat een subgroep van patiënten hierdoor onnodig bestraling krijgt. Opnieuw wordt in dit opzicht veel verwacht van de PET-scan. Of het resultaat van de PET-scan inderdaad gebruikt kan worden om te selecteren welke patiënten nog bestraling nodig hebben en welke niet, is nog onbekend.

 


 

Voor patiënten met een gevorderde ziekte, stadium III of IV, zijn zes tot acht cycli chemotherapie voldoende mits hiermee een complete remissie bereikt is. Zijn er na zes cycli chemotherapie nog restafwijkingen aantoonbaar (een partiële remissie), dient aanvullende radiotherapie gegeven te worden op de betreffende restafwijkingen.

 


 

5.6 Oudere patiënt

In het algemeen is de kans op curatie bij patiënten ouder dan 65 jaar kleiner dan voor jongeren. Dat komt enerzijds doordat oudere patiënten soms niet in staat zijn de standaardchemotherapie te verdragen door comorbiditeit. Als alternatief voor ABVD wordt wel ChlVPP gebruikt dat in ieder geval de toxiciteit van het anthracycline en bleomycine mist. Mogelijk is een combinatie met gemcitabine een goed alternatief maar dat is nog onderwerp van onderzoek. Anderzijds kan de slechtere prognose ook inherent zijn aan de tumoreigenschappen op latere leeftijd.

 

5.7 Primair refractaire ziekte of recidief binnen drie maanden

Slechts 5-10% van de patiënten reageert in het geheel niet op de primaire behandeling of recidiveert snel na afsluiting hiervan. De prognose voor deze groep patiënten is uitermate somber met hooguit 10% driejaarsoverleving. Er is geen standaardbehandeling beschikbaar. Meestal wordt een tweedelijnsschema gestart, bijvoorbeeld het DHAP-schema, of een variëteit aan andere schema’ s zoals M-CAVE-CEC, VIM, MOPP enzovoort, en in geval van respons wordt overgegaan op hogedosistherapie, gevolgd door autologe stamceltransplantatie. De meeste patiënten bereiken echter geen goede remissie voorafgaand aan de transplantatie of ontwikkelen snel erna een recidief. Een patiënt met niet te veel orgaanlokalisaties kan nog goed reageren op bestraling alléén. De eerste resultaten van een allogene stamceltransplantatie na een verminderd intensief conditioneringsschema zijn weinig hoopgevend.

 

5.8 Recidief na drie maanden

Ongeveer 20-25% van de patiënten ontwikkelt meer dan drie maanden na adequate eerstelijnsbehandeling een recidief. Voor deze groep patiënten wordt aanbevolen tweedelijnsbehandeling met DHAP eventueel afgewisseld met VIM te starten. Indien na twee cycli chemosensiviteit blijkt in de vorm van een respons, volgt stamcelmobilisatie na de derde kuur waarna de autologe stamceltransplantatie plaatsvindt na conditionering met het BEAM-schema. Op restlokalisaties wordt aanvullend bestraald. Hiermee kan ongeveer 30-40% van deze groep patiënten blijvend in remissie worden gebracht. Of verdere intensivering van de behandeling voorafgaand aan de transplantatie de kans op curatie vergroot, is nog onderwerp van onderzoek. Bij een beperkt, laat recidief ( > 1 jaar) na voorafgaande chemotherapie alleen, valt in plaats van deze intensieve benadering ook chemotherapie gevolgd door bestraling te overwegen.

 

5.9 Multipele recidieven

Indien geen blijvende remissie kan worden geïnduceerd, kan met aangepaste chemotherapie zoals MOPP of CEC, monotherapie met vinblastine of gemcitabine, steroïden, en/of bestraling van hinderlijke lokalisaties, soms langdurige palliatie geboden worden. Bij therapierefractaire ziekte kan met name ernstige jeuk een onduldbaar ziektesymptoom vormen. Vaak is de jeuk therapieresistent. Soms kan behandeling met steroïden, antihistaminica, cimetidine, benzodiazepines of zelfs cyclosporine soelaas bieden.

 

5.10 Nodulair lymfocytenrijk hodgkinlymfoom

Patiënten met dit type hodgkinlymfoom hebben meestal een beperkte ziekte-uitbreiding (stadium I of II) en vertonen in tegenstelling tot degenen met de klassieke vormen van hodgkinlymfoom een grotere neiging tot recidiveren. Het risico op recidief blijkt niet significant te verminderen na uitgebreide bestraling, chemotherapie of gecombineerde chemoradiotherapie. De behandeling van patiënten met stadium I of II van dit type hodgkinlymfoom bestaat uit bestraling van de initieel aangedane lymfeklierstations. Bij uitgebreidere stadia wordt ABVD geadviseerd. Dit type hodgkinlymfoom heeft vaak CD20-expressie op de tumorcellen waardoor behandeling met het anti-CD20 monoklonaal rituximab een goed alternatief kan zijn (in het klassieke toedieningsschema van eenmaal per week gedurende vier weken). Hiermee wordt bij de meeste patiënten een remissie bereikt maar ook dan treden frequent recidieven op. Door sommigen wordt na de diagnostische verwijdering van een lymfeklier een therapeutisch afwachtend beleid geadviseerd indien geen andere aangetaste lymfeklieren aanwezig zijn.

 


 

Om de hoge curatiekansen van patiënten met een hodgkinlymfoom te handhaven is een multidisciplinaire aanpak vereist waarbij de internist-hemato-oncoloog, de radiotherapeut, de patholoog, de radiodiagnost en de nucleair geneeskundige nauw samenwerken. 

 

 
 
 

naar boven