sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

De medische informatie op deze pagina is afkomstig uit het Handboek Hematologie, uitgegeven door De Tijdstroom uitgeverij.

© De Tijdstroom uitgeverij, 2008

MM (Multipel myeloom)

 

Uit het Handboek Hematologie, Hoofdstuk 26: Multipel myeloom en andere plasmacelaandoeningen:

 

1. Indeling van plasmacelaandoeningen

6. Behandeling

 


naar boven

1. Indeling van plasmacelaandoeningen

 

De plasmacelaandoeningen omvatten een groep ziektebeelden die worden gekenmerkt door of de aanwezigheid van monoklonale plasmacellen en/of door een (poly)klonale plasmacelproliferatie. Een kenmerkende eigenschap van monoklonale plasmacelaandoeningen is in veel gevallen de aanwezigheid van een monoklonaal proteïne in serum en/of urine. Een monoklonaal proteïne (M-component) is een monoklonaal immunoglobuline(fragment) in het serum of urine. Dit kunnen zijn IgA, IgG, IgM, zware ketens met kappa of lambda lichte ketens of combinaties hiervan, en zelden IgD of IgE. De belangrijkste ziektebeelden zijn:

 

  • Multipel myeloom (ziekte van Kahler) en aanverwante klonale plasmacelaandoeningen;
  • Macroglobulinemie of immunocytoom (ziekte van Waldenström);
  • Monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS);
  • AL-amyloïdose 

 

Van deze is het multipel myeloom de meest voorkomende plasmacelaandoening. Deze aandoening en de verschillende behandelingen worden daarom uitgebreid besproken. 

 

 


naar boven

6. Behandeling

 

6.1 Chemotherapie

De behandeling van het multipel myeloom is in de afgelopen jaren aanzienlijk gewijzigd. Systemische behandeling met chemotherapie is slechts geïndiceerd indien er sprake is van multipel myeloom salmon- duriestadium II of III of ISS-score 1-3 met ROTI. Veelal is chemotherapie de beste benadering om snelle verbetering van presenterende ziektegerelateerde verschijnselen en symptomen te verkrijgen. Lokale radiotherapie kan geïndiceerd zijn bij een lokaal plasmacytoom, zie hieronder.

Thans wordt voor inductie- en consolidatiechemotherapie een onderscheid gemaakt tussen patiënten jonger dan 65 jaar en ouderen. Bij jongere patiënten dient behandeling plaats te vinden in een centrum met expertise op het gebied van hematologische intensieve zorg. Er wordt altijd gekozen voor snelle inductie van een remissie met 3-4 VAD (vincristine, doxorubicine, dexamethason) of gelijkwaardige kuren, gevolgd door stamcelmobilisatie, intensieve therapie met hooggedoseerde intraveneuze alkylerende middelen (melfalan, HDM) en stamcelreïnfusie. Hiermee bereikt 80-90% van de patiënten een respons, waarvan 25% een complete respons. De intensieve therapie kan eventueel herhaald worden afhankelijk van de bereikte respons. Onderhoudstherapie is (nog) niet standaard. Momenteel wordt de rol van nieuwe doelgerichte medicijnen zoals thalidomide in combinatie met standaardtherapie, onderzocht. Het verdient de voorkeur om combinaties van deze middelen uitsluitend in het verband van een klinische trial bij patiënten toe te passen.

Bij oudere patiënten bestaat de behandeling in eerste instantie uit zes tot acht meerdaagse kuren van een oraal alkylerend middel (meestal melfalan) gecombineerd met prednison. Tegenwoordig is er een voorkeur om hieraan thalidomide toe te voegen, gezien de verhoogde kans op een CR en langdurige ziektevrije overleving. Deze MPT-kuren lijken gelijkwaardig aan aan hooggedoseerde therapie en verbeteren derhalve de prognose van oudere patiënten aanzienlijk. Wel moet rekening worden gehouden met meer toxiciteit zoals trombose en neuropathie.

 

  • Non-secretoir myeloom: als symptomatisch multipel myeloom.
  • Solitair plasmacytoom van het bot/extramedullair plasmacytoom: de standaardbehandeling bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. De dosis is van belang, omdat dit een behandeling met een curatieve intentie is.
  • Multipele solitaire plasmacytomen: indien er sprake is van 3 of minder solitaire laesies zonder M-component, kan overwogen worden om een primaire behandeling te geven die bestaat uit lokale radiotherapie 40 Gy. In alle overige gevallen behandelen als symptomatisch multipel myeloom.
  • Plasmacelleukemie: de behandeling bestaat uit snelle remissie-inductie met drie VAD-kuren volgens een geïntensiveerd schema (q twee weken) gevolgd door stamcelmobilisatie en hoge dosis melfalan (HDM). Deze patiënten dienen bij voorkeur behandeld te worden met allogene stamceltransplantatie. Indien geen identieke familiedonor beschikbaar is, is er een indicatie voor allo-SCT met een matched unrelated donor (MUD). De patiënt dient verwezen te worden naar een centrum met ervaring in de behandeling van plasmacelleukemie.

 

 


 

De behandeling van multipel myeloom is slechts geïndiceerd in geval van orgaanaantasting.  

 


 

6.2 Hogedosistherapie

Inductiebehandeling met VAD of een vergelijkbare combinatietherapie, gevolgd door intensieve therapie met hoge dosis melfalan 200 mg/m2 (HDM) en autologe stamceltransplantatie is de standaard eerstelijnsbehandeling voor de jongere patiënt (≤ 65 jaar). Meerdere prospectieve fase-III-onderzoeken hebben aangetoond dat niet alleen de percentages respons en CR (80-90% en 20-40% in de verschillende onderzoeken) maar ook de algehele prognose door intensieve therapie wordt verbeterd. In de fase-III- onderzoeken bleek de ziektevrije en algehele overleving met meer dan een jaar verlengd te worden in vergelijking met de conventionele behandeling (tabellen 26.7 en 26.8). Hoewel de gemiddelde overleving met intensieve therapie nu ongeveer vijf jaar is en zelfs zeven tot tien jaar bij afwezigheid van prognostisch ongunstige factoren, zoals een verhoogd bèta-2-microglobuline of ongunstige cytogenetische afwijkingen, is er nog altijd geen plateau in de overlevingscurves. Dit geeft aan dat ook met intensieve therapie geen genezing mogelijk is van het myeloom. Dubbel autologe stamceltransplantatie is alleen zinvol gebleken voor de ongeveer 30% patiënten die geen VGPR hebben bereikt na de eerste intensieve behandeling. Een dubbele autologe transplantatie wordt in Nederland vrijwel niet meer toegepast. Wel wordt een tweede autologe stamceltransplantatie nog regelmatig uitgevoerd in het kader van de recidiefbehandeling. Voorwaarde is dan wel dat in een vroeg stadium van de behandeling (voor de eerste intensificatie) stamcellen zijn geoogst en ingevroren.

 

 

 

 

Gezien de effectiviteit van nieuwe middelen zoals thalidomide, bortezomib en lenalidomide (zie onder) bij de recidiefbehandeling onderzoeken huidige trials de combinatie van deze middelen met intensieve therapie. Belangrijke vragen hierbij zijn of toevoeging van deze middelen aan de inductietherapie vóór en als onderhoud ná intensieve therapie de respons en overleving verbetert.

 

6.3 Allogene transplantatie

Het bestaan van een zogenoemd graft-versus-myeloomeffect staat onomstotelijk vast door de effectiviteit van donorlymfocyteninfusie (DLI) bij patiënten met een recidief na allogene stamceltransplantatie (allo- SCT). DLI alleen blijkt een respons te geven bij 30-40% van de recidiefpatiënten, waarvan meerdere patiënten in een aanhoudende moleculaire CR zijn gekomen. Autologe stamceltransplantie induceert vrijwel nooit een moleculaire CR. Toch is de rol van allo-SCT bij het myeloom nog niet gedefinieerd. Een belangrijke factor hierbij is de hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit (TRM) van 30-50% die vooral geassocieerd was met myeloablatieve conditionering. Een ander bezwaar van allo-SCT is het optreden van de acute en chronische graft-versus-hostziekte, die bij 20-30% van de patiënten ernstig verloopt en de kwaliteit van leven langdurig kan verminderen. De directe (fatale) toxiciteit van de allo- SCT bij het myeloom is sterk verminderd door toepassing van de niet-myeloablatieve conditionering. In de verschillende onderzoeken is de transplantatiegerelateerde mortaliteit nu tussen de 10 en 20%, waarbij de patiënten die de allo-SCT vroeg na het stellen van de diagnose ondergaan de minste kans op fatale toxiciteit hebben. De definitieve waarde van niet-myeloablatieve allo-SCT kan echter alleen worden bepaald door prospectief onderzoek waarin een donor-versus-geen-donorvergelijking mogelijk is. Met een dergelijke onderzoeksopzet is voor het eerst aangetoond dat niet-myeloablatieve allo-SCT in aansluiting aan een autologe stamceltransplantatie (tandem auto-allo) in een hogere respons (inclusief CR) en langere overleving resulteerde dan dubbele autologe SCT. De overleving na auto-allo bedroeg 80 maanden versus 54 maanden na dubbele autologe SCT. De uitkomst van meerdere prospectieve donor-versus-geen- donoronderzoeken moet afgewacht worden voor de definitieve plaatsbepaling van de niet-myeloablatieve allo-SCT bij het multipel myeloom.

 


 

De standaardbehandeling van het multipel myeloom bestaat uit inductiechemotherapie gevolgd door hogedosistherapie met autologe stamceltransplantatie.

 


 

6.4 Nieuwe middelen

Recent hebben nieuwe middelen hun intrede gedaan bij behandeling van het multipel myeloom. Deze middelen hebben veelal een uniek of pleiotroop werkingsmechanisme, missen de klassieke effecten van chemotherapie en kunnen daardoor ook gecombineerd worden met bestaande kuren. De eerste klasse van nieuwe, doelgerichte medicijnen is de groep van immunomodulatoire stoffen (iMID’s).

 

Thalidomide

Thalidomide is een angiogeneseremmer en immunomodulerend middel dat interfereert met de maligne plasmacel en het beenmerg. Thalidomide als monotherapie of in combinatie met chemotherapie heeft momenteel een vaste plaats bij de tweede- of derdelijnsbehandeling en heeft een responspercentage van 45%. Combinatie met dexamethason verhoogt de respons en daarom wordt thalidomide plus dexamethason in de Verenigde Staten en Europa ook in eerste lijn toegepast. Een nadeel van thalidomide zijn de teratogene effecten, het verhoogde risico op het ontwikkelen van polyneuropathie en het risico van diepe veneuze trombose in combinatietherapie met steroïden en chemotherapie, waardoor het middel slechts onder strikte voorzorgen kan worden toegepast. Het middel is niet geregistreerd, al is een registratietrial in voorbereiding.

 

Lenalidomide

Dit middel is een analoog van thalidomide. Het heeft waarschijnlijk geen teratogene effecten en het werkingsmechanisme berust met name op remming van de interactie tussen de maligne plasmacellen en de beenmerg micro-omgeving. Lenalidomide gecombineerd met dexamethason heeft een belangrijk antimyeloomeffect bij refractaire en recidiefpatiënten. Lenalidomide wordt geregistreerd voor de indicatie recidief multipel myeloom, maar zal ook in trialverband in de eerstelijnsbehandeling worden onderzocht. Lenalidomide heeft als belangrijkste bijwerking myelosuppressie en heeft geen overlappende toxiciteit met de andere ‘targeted’ medicijnen.

 

Bortezomib

Een derde voorbeeld van doelgerichte therapieontwikkeling is bortezomib. Het toegenomen inzicht in de mechanismen die betrokken zijn bij celregulatie, apoptose en chemotherapieresistentie van tumorcellen heeft bijgedragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën in de behandeling van het multipel myeloom. Een voorbeeld van deze ontwikkeling is proteasoominhibitie. Bortezomib remt de functionele expressie van NFκB door de proteasoom-S26-subunit te remmen. Bij recidief multipel myeloom bedraagt de respons met bortezomib 40% en in de eerste lijn gecombineerd met andere middelen zelfs meer dan 80%. Dexamethasontoevoeging verhoogt de kans op respons. De belangrijkste bijwerkingen zijn perifere polyneuropathie, moeheid, reversibele trombocytopenie en gastro-intestinale verschijnselen. Bekende bijwerkingen van cytostatica, zoals alopecia en myelosuppressie, komen niet voor. Het middel is een belangrijke aanvulling op de bestaande chemotherapie bij het multipel myeloom en biedt de mogelijkheid van aanvullende behandeling bij eerste of latere ziekteprogressie.

 


 

Bortezomib, thalidomide en lenalidomide vormen effectieve therapie bij recidief multipel myeloom en kunnen na elkaar bij opeenvolgende behandelingen worden toegepast.

 


 

6.5 Behandeling van recidief of refractair myeloom

Naar de huidige opvattingen is het multipel myeloom een ziekte die ook bij recidief of ongevoeligheid voor eerstelijnstherapie goed behandelbaar is. Vele patiënten ondergaan in het beloop van hun ziekte meerdere behandelingen, vaak met een goed resultaat. Het is derhalve van belang om een goede afweging te maken welke behandelingen worden gegeven en in welke volgorde. Nu nieuwe middelen beschikbaar zijn gekomen is het belangrijk om hun plaats te bepalen in het ziektebeloop, zodat patiënten gedurende een langere periode effectief behandeld kunnen worden.

Jongere patiënten met een recidief na een eerdere remissie van ten minste 1 jaar na intensieve therapie kunnen opnieuw behandeld worden met hooggedoseerde therapie en stamceltransplantatie. Hiermee kan een langdurige tweede remissie worden bereikt. In het algemeen verdient het de voorkeur om bij recidief een van de nieuwe middelen toe te passen al of niet in combinatie met de intensieve therapie. Veelal wordt gekozen voor thalidomide of, indien dit reeds eerder is toegepast, bortezomib. Lenalidomide komt in aanmerking indien deze middelen niet volstaan. Bij onvoldoende respons na één of twee cycli dienen deze middelen gecombineerd te worden met een corticosteroïd.

Oudere patiënten met een eerste of later recidief, of zij die een recidief vertonen binnen een jaar na intensieve therapie worden bij voorkeur behandeld met een van de volgende combinaties:

 

  • Thalidomide 200 mg/dag + dexamethason 20 mg indien nog niet eerder gehad. Dexamethason wordt  gegeven in blokjes van vier dagen. Bij gebleken respons gevolgd door onderhoudsbehandeling met thalidomide 50 mg/dag tot progressie.
  • Bortezomib 1,3 mg/m2, viermaal in twee weken + dexamethason 20 mg op dagen van en na bortezomib, gedurende drie tot zes cycli, eventueel gevolgd door consolidatie met wekelijks bortezomib gedurende twee cycli van vier weken.
  • Lenalidomide 25 mg/dag gedurende drie weken gevolgd door een rustweek. Ook lenalidomide kan gecombineerd worden met dexamethason voor een synergistisch effect. De betekenis van onderhoudsbehandeling wordt onderzocht.

 

Van deze middelen zijn thans vele combinaties met conventionele chemotherapie in onderzoek.

 

6.6 Ondersteunende therapie

Het multipel myeloom wordt gekenmerkt door uitgebreide en sterk variabele klinische klachten en symptomen. Bestrijding van deze symptomen en voorkómen van complicaties vormen een essentieel onderdeel van de behandeling.

 

Botpijn

Botpijnen komen verspreid over het gehele skelet voor, maar met name in de wervelkolom. Goede pijnbestrijding is noodzakelijk en kan bestaan uit een combinatie van paracetamol met ontstekingsremmers (NSAID’s) in adequate doseringen. Indien dit niet voldoende is moet worden gestart met morfinomimetica zoals tramadol, oxytocine of cefadol. Hierbij dient obstipatie voorkomen te worden. In geselecteerde gevallen van ernstige pijn bij kyfose vanwege wigvormige wervelinzakking kan vertebroplastiek worden toegepast voor een gedeeltelijke correctie van de standsafwijking en verlichting van pijn.

 

Hypercalciëmie

Hypercalciëmie komt voor bij presentatie en progressie van de ziekte, en gaat gepaard met toegenomen diurese, uitdroging en dorst. Snelle bestrijding is geboden en bestaat uit hyperhydratie per intraveneus infuus gecombineerd met intraveneuze toediening van bisfosfonaten zoals pamidronaat of zolendronaat.

Botontkalking

Botontkalking is vrijwel altijd aanwezig en wordt veroorzaakt door de activiteit van osteoclasten. De ontkalking kan gegeneraliseerd zijn (osteopenie) of lokaal in de vorm van osteolytische bothaarden. Behandeling met bisfosfonaten wordt geadviseerd, meestal in de vorm van een maandelijkse intraveneuze toediening met pamidronaat, dan wel orale behandeling met clodronaat bijvoorbeeld bij oudere patiënten. Naar de huidige inzichten wordt gedurende maximaal één tot twee jaar behandeld met intraveneuze bisfosfonaten, teneinde het risico op kaaknecrose te verminderen. Soms is een osteolytische haard zo uitgebreid dat de stabiliteit van het bot wordt bedreigd. In zulke gevallen wordt lokale radiotherapie gegeven op de haard. In een enkel geval is orthopedische chirurgie nodig, bijvoorbeeld bij fracturen of wervelinzakkingen. Lokale plasmacytomen van de wervelkolom kunnen leiden tot compressie van het wervelkanaal en (dreigende) dwarslaesie en dienen te worden behandeld met laminectomie gevolgd door lokale bestraling.

 

Infecties

Infecties vormen een voortdurende bedreiging vanwege de bestaande immunodeficiëntie. Tegenwoordig wordt geadviseerd om patiënten te vaccineren tegen enkele veelvoorkomende bacteriële verwekkers. Daarnaast is het gebruikelijk om tijdens behandeling met corticosteroïden (prednison, dexamethason) profylactisch antibiotica te geven. Alle infecties en ontstekingen dienen direct met antibiotica behandeld te worden om uitbreiding en sepsis te voorkomen. Patiënten onder bortezomibbehandeling dienen profylaxe te gebruiken tegen Varicella zoster. Patiënten met ernstige immunodeficiëntie en recidiverende infecties met gekapselde bacteriën kunnen worden ondersteund met gammaglobuline-infusen.

 

Moeheid

Moeheid en malaise komen veel voor en kunnen het gevolg zijn van de ziekte, de behandeling of andere complicaties. Bij patiënten met multipel myeloom is er vaak sprake van moeheid door anemie als gevolg van verdringing van de bloedaanmaak in het beenmerg. Het kan nodig zijn een bloedtransfusie te geven of erytropoëtine.

 

Hyperviscositeit

Hyperviscositeit is een toegenomen stroperigheid van het bloed, bijvoorbeeld door een hoog gehalte van de M-component, meestal IgM. Indien er klinische symptomen zijn, zoals visusklachten of neurologische uitval, is er een indicatie voor plasmaferese.

 

Nierinsufficiëntie

Nierinsufficiëntie door depositie van lichte ketens kan worden verergerd door hypercalciëmie en deshydratatie. Gebruik van contrastmiddelen en potentieel nefrotoxische medicijnen zoals antiflogistica is relatief gecontraïndiceerd bij patiënten met paraproteïnemie.

 


 

Ondersteunende therapie bij multipel myeloom is van groot belang en dient gericht te zijn op het voorkómen van complicaties en behandeling van botpijnen.