sluit venster

Log in

Gebruikersnaam Wachtwoord Gebruikersnaam en/of wachtwoord vergeten? Gebruikersnaam en wachtwoord aanvragen

Zoek in de HOVON website

 

Richtlijnen Diagnostiek en Behandeling Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)
Februari 2011; laatst bijgewerkt december 2011
 
Diagnostiek
 
De richtlijnen voor de diagnostiek zijn gebaseerd op, en een samenvatting van de recent gereviseerde richtlijnen van de IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) :
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) updating the National Cancer Institute-Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood. 2008 111: 5446-5456
LINK:  http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/111/12/5446
 
Vereisten voor diagnose CLL
  • Morfologie
  • Immuuntypering: CD 5+, CD19+, CD23 +; zwakke expressie van CD20, membraan immuunglobulinen en CD79b. FMC7 negatief
  • > 5 x 109/l circulerende monoclonale B cellen.
NB : voor de diagnose is beenmergonderzoek NIET vereist. Morfologie en immuuntypering van het perifere bloed volstaan.
Tabel 1 geeft de minimaal vereiste onderzoeken voor diagnose, start behandeling en evaluatie van de behandeling. Er wordt duidelijk onderscheid gemaakt tussen de dagelijkse praktijk en klinische studies.


 
Tabel I
 
Diagnostische Test
Dagelijkse praktijk
Klinische studie
Diagnose CLL 
 
 
Hb, trombo’s, leuko’s+diff
altijd
altijd
Immuuntypering lymfo’s PB
altijd
altijd
Anamnese (ook familie anamnese!), ALO, Performance status
altijd
altijd
Beenmergaspiraat en biopt
Wenselijk bij anemie en trombocytopenie
wenselijk
Serumchemie (incl. haptoglobine), Ig’s, directe Coombs
altijd
altijd
X-thorax
altijd
altijd
Onderzoek naar actieve infecties
altijd
altijd
Cytogenetica (FISH) in PB
(17p del;11q del; trisomie 12, deletie 13q; evt del 6q
Wenselijk,
 m.n. 17p deletie
altijd
IgVH mutatiestatus
optioneel
altijd
Zap70 en CD38
Nee
(waarde als surrogaatmerker voor mutatiestatus twijfelachtig)
Indien vereist
CT-scan hals, thorax ,abdomen
nee
Wenselijk.
Altijd, indien CR beoogde eindpunt is
MRI,  PET scan
nee
nee
Echo abdomen
mogelijk
nee
Evaluatie behandeling
 
 
Anamnese, ALO
altijd
altijd
Hb, trombo’s, leuko’s+diff
altijd
altijd
Immuuntypering lymfo’s PB
Indien klinische en hematologische respons een CR suggereren
Indien klinische en hematologische respons een CR suggereren
Beenmergaspiraat/biopt
Bij cytopenie e.c.i
Bij (suggestie van) CR of cytopenie e.c.i
Bepaling MRD
(minimal residual disease)
nee
Als langdurige CR klinisch eindpunt is
CT-scan hals, thorax ,abdomen
nee
Indien eerder afwijkend, en indien mogelijk sprake is van CR
Echo abdomen
Mogelijk, indien eerder afwijkend
nee
 
  
Behandeling van CLL
 
Indicaties voor starten behandeling CLL
Tabel 2 geeft de indicaties voor behandeling in de dagelijkse praktijk. De situatie voor klinische studies is uiteraard anders, en hangt af van de vraagstelling en de inclusiecriteria van de studies.
 
Tabel 2

 
Dagelijkse praktijk
Klinische studie
Behandeling Rai 0/ Binet A
nee
Afhankelijk van research vraag *
Behandeling Rai I/II of Binet B
Mogelijk (indien actieve ziekte;zie tabel 3)
Afhankelijk van research vraag *
Behandeling Rai III/IV of Binet C
Ja,
Onafhankelijk van progressie
ja
 
 
 
Behandeling indien geen progressie of actieve ziekte
nee
Afhankelijk van research vraag
Behandeling indien wel progressie of actieve ziekte
ja
 ja


* Bij verreweg de meeste studies is een behandelindicatie vereist! (zie tabel 3)  
 
 
Tabel 3
 
IWCLL/NCI criteria voor actieve CLL
Minstens 1 van de volgende criteria dient aanwezig te zijn:

1.
Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
a. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
b. Extreme vermoeidheid ( WHO performance status ≥ 2)
c. Koorts ≥38.6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
d. Nachtzweten zonder infecties
2.
Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
3.
Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
4.
Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
5.
Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
6.
Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingtijd van minder dan 6 maanden

 
Forse hypogammaglobulinemie, het ontstaan van een M-proteïne of een hoog leukocytengetal, in afwezigheid van een van de bovengenoemde criteria is niet voldoende voor het starten van behandeling.
 
Keuze van de behandeling
Dit is een veld dat de laatste jaren sterk in beweging is. Hierdoor is de halfwaardetijd van de richtlijnen beperkt.
Belangrijke aspecten bij het maken van een keuze zijn:
  • Leeftijd van de patiënt
  • Performance status/ co-morbiditeit
  • Risicoprofiel (indien bekend)
  • Respons (duur) op eerdere therapie
  • Toxiciteit eerdere therapie
  • Belang dat door patiënt/behandelaar wordt gehecht aan een verbeterde progressievrije overleving (PFS)
 
Er zijn in 2006/2007 drie fase III gerandomiseerde studies gepubliceerd, die alle aantonen dat het toevoegen van cyclofosfamide aan fludarabine (FC)  de progressievrije overleving van de CLL-patiënten aanzienlijk verbetert. [1-3] De overall survival was echter niet verschillend, en in de 3-armige UKCLL4 studie was de overleving met FC zelfs niet beter dan met chloorambucil. Dit reflecteert natuurlijk de effecten van rescue therapie, die na intensievere eerstelijns behandeling mogelijk minder zijn. [1] FC was wel duidelijk toxischer dan chloorambucil, met meer neutropenie/ trombocytopenie, koorts en hospitalisatie. Dat de conclusies ten aanzien van de optimale therapie bij oudere patiënten niet zo eenvoudig  zijn, moge blijken uit de studie van Eichhorst et al. waarin werd aangetoond dat bij patiënten  > 65 jaar (met comorbiditeit) de overall survival met fludarabine monotherapie inferieur is aan die met chloorambucil. [4]
In het MD Anderson Cancer Center werd in fase II studies rituximab toegevoegd aan FC (FCR ) zowel in niet eerder behandelde patiënten als in patiënten met een recidief. Het % CR bedroeg respectievelijk 70% en 25% [5,6]. Vergeleken met historische controles toonden beide studies een overlevingsvoordeel voor de rituximab bevattende therapie [5,6].
Eind 2010 zijn de resultaten gepubliceerd van een grote gerandomiseerde Duitse studie, waarin FC werd vergeleken met FCR. FCR bleek duidelijk superieur :90% respons ( waarvan 44% CR), een bijna 20 maanden langere responsduur en een verbeterde overleving (na 3 jaar: 87% versus 82% ;HR 0.664, p=0.012) [7]. FCR is hiermee de eerste behandeling die niet alleen resulteert in een betere PFS, maar die ook een gunstig effect heeft op de overleving. Een beperking van de studie is dat de patiënten niet representatief zijn voor de “gewone” CLL patiënten: ze waren fit (CIRS score ≤ 6; kreatinine klaring > 70 ml/min) en relatief jong. Slechts 10% was ouder dan 70 jaar. Toch is FCR nu wereldwijd de standaard eerstelijns behandeling voor fitte patiënten (d.w.z.: patiënten die geschikt zijn voor fludarabine bevattende therapie), ongeacht de leeftijd.
Teleurstellend is dat FCR wel de overleving verbetert van patiënten met een 11q deletie maar niet van patiënten met een 17p deletie. [7]
Recent is bendamustine geregistreerd voor eerstelijns behandeling bij patienten voor wie fludarabine combinatie therapie ongeschikt is. Dit is obv een studie van W. Knauf waarin bendamustine monotherapie vergeleken met chloorambucil monotherapie betere responsen liet zien (ORR 68% vs 31%, mPFS 21.6 vs 8,3 maanden) (ref 12). Wel werd in deze studie een relatief lage dosering chloorambucil gegeven (0,8 mg/kg dag 1 en 15, 6-12 cycli a 4 weken).
Bij CLL patiënten met een recidief na chloorambucil of fludarabine monotherapie is de PFS met FCR 10 maanden langer dan met FC (30,6 vs 20,6 maanden; HR 0.65; p, 0.001). Er is echter geen verschil in overall survival [8]
 
Van groot belang is, dat lange termijn follow-up van de MD Anderson studie liet zien dat patiënten met een recidief na FCR een mediane overleving van slechts 2,5 jaar hebben, indien ze geen kandidaat zijn voor allogene stamceltransplantatie [9].
De volledig humane monoclonale anti-CD20 antistof ofatumumab blijkt niet alleen effectief in patiënten die resistent zijn tegen zowel fludarabine als alemtuzumab (ORR 58%), maar ook in patiënten die resistent zijn tegen fludarabine en tevens sterk vergrote klieren hebben (ORR 47%). De mediane respons duur was in beide groepen ongeveer 6 maanden [10]. Bij deze laatste groep heeft behandeling met alemtuzumab geen effect. Op basis van deze bevindingen is ofatumumab inmiddels geregistreerd en opgenomen in de beleidsregel weesgeneesmiddelen voor CLL patiënten die refractair zijn tegen fludarabine en alemtuzumab.
 
Er lopen studies naar de waarde van het combineren van rituximab of ofatumumab met chloorambucil.  Hillmen et al. presenteerden tijdens de ASH 2010 (abstr 687) de resultaten van een fase II studie in 100 niet eerder behandelde patiënten met de combinatie van Chloorambucil (10 mg/m2 per dag, 7 dagen; 1x per 4weken)  plus rituximab (375 mg/m2 1x per maand). Zij vonden een overall respons van 82% , waarvan 9% CR, en een PFS van 23,5 maanden. Hoewel dit wat beter lijkt dan de resultaten in de chloorambucil arm van de CLL4 studie (66% ORR; 6% CR en 20 maanden PFS [1]), mogen beide trials natuurlijk niet met elkaar worden vergeleken. De resultaten van goede fase III trials zullen helaas nog even op zich laten wachten.
 
Recent is, onder leiding van de HOVON, een internatonale studie gestart (de HOVON 101 of PROLONG studie) naar de waarde van onderhoudsbehandeling met ofatumumab. Ofatumumab wordt na inductie (immuno)chemotherapie  1x per 2 maanden toegediend, gedurende maximaal 2 jaar .
 
Bij recidief dient het chromosoomonderzoek middels FISH herhaald te worden of, indien nog niet eerder aangevraagd, voor het eerst te worden verricht. Dit is van groot belang, omdat 17p deleties bij opeenvolgende therapieën in frequentie toenemen, en gepaard gaan met resistentie tegen de meeste cytostatica. Bij patiënten < 70 jaar met 17p deleties en/of een snel recidief na, cq. resistentie tegen eerste of tweedelijns therapie, dient een zgn. reduced intensity stem cell transplantation (RIST) met een HLA-identieke (familie/MUD) donor te worden overwogen (liefst in trial verband; HOVON 88) [11]. Indien een RIST niet in aanmerking komt, is bij deze groep patiënten alemtuzumab (monotherapie of in combinatie) nog effectief: 30% respons, met een mediane responsduur van ongeveer 9 maanden. Bij deze groep patiënten met zeer ongunstige prognose wordt rituximab of alemtuzumab ook wel gecombineerd met hoge doseringen steroïden (methylprednisolon of dexamethason), vooral als er ook sprake is van grote lymfeklierpakketten. Hoewel de respons beter lijkt, zijn de gepubliceerde (fase II) studies erg klein.
Recent heeft een internationaal forum experts nadrukkelijk gesteld dat alemtuzumab-bevattende immunochemotherapie alleen in studieverband dient te worden toegepast. Alemtuzumab is recent van de beleidsregel dure geneesmiddelen verwijderd en wordt op dit moment buiten studieverband dus ook niet vergoed.
 
Richtlijnen voor de behandeling van CLL
Op basis van bovenstaande overwegingen heeft de CLL werkgroep de volgende richtlijnen geformuleerd (zie ook beslisbomen).
 
Eerstelijns behandeling CLL
 
TRIALS
HOVON 68 ; Deze trial is per 9-11-2010 gesloten

HOVON 109 
Fase I/II studie naar de waarde van toevoegen van Lenalidomide aan Chloorambucil en rituximab.
Patiënten ≥65 jaar of < 65 maar niet geschikt voor fludarabine (bevattende) therapie
 
Buiten studie
  • Fitte patiënten (CIRS score ≤ 6; kreatinineklaring >70 ml/min; dit zullen i.h.a. patiënten zijn ≤ 65 jaar): FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab, maximaal 6 cycli*). Fludarabine: 40mg/m2 per os, dag 1-3; Cyclofosfamide: 250 mg/m2 per os dag 1-3; Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2. 
    *NB in de CLL8 studie is het gemiddeld aantal gegeven kuren 4,8. Dosis reductie ws noodzakelijk bij 29% van de patienten.
    Voor CIRS score: zie appendix 2

 

  •  Patiënten met comorbiditeit, en oudere patiënten (> 65 jaar):
    - chloorambucil (bijv. 10 mg/m2 dd., x7, à 4 weken, tot maximum respons, of 12 x).
    - recent geregistreerd (vergoeding nog niet geregeld): bendamustine 100mg/m2 dag 1 en 2 a 4 weken

 

Behandeling Recidief CLL
 
Trials
  • HOVON 101 (PROLONG)
    Ofatumumab maintenance in relapsed CLL; a randomized phase III intergroup study
    –  >18 jaar
    —  Recidief CLL in 2e of 3e remissie, en nog  binnen 3 maanden na bereiken 2e of 3e CR/PR. 
         Inductie behandeling vrij     
  • HOVON 88
    R-DHAP gevolgd door reduced intensity allogene stamceltransplantatie (RIST).
    –18-70 jr 
    – refractair/ recidief: 
    1) < 12 mnd na fludarabine (mono-)therapie
    2) na fludarabine (mono-)therapie en deletie 17p13
    3) < 24 mnd na fludarabine bevattende immunochemotherapie     
 
D’ ACCORD STUDIE (Dasatinib ± Fludarabine)
  • 18-80 jr 
  • Refractair/recidief binnen 6 maanden na behandeling met fludarabine (bevattende) therapie, bij eerste teken van recidief (patiënt hoeft dus geen behandelindicatie te hebben op moment van fludarabine refractoriteit; patient mag na fludarabine met andere middelen behandeld zijn).
http://www.hematologie-amc.nl/odijk/studieprotocollen/daccord/daccordprotocol.pdf
 
VOOR LOPENDE FASE 1 STUDIES; Zie www.LLPC.nl
 
Buiten studie
  • Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn > 1 jaar: opnieuw geven verdedigbaar.
  • Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn < 1 jaar: tweede lijnstherapie, bijv FCR.
  • Indien 17 p-deletie: overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is : alemtuzumab therapie, zeker indien eerder een fludarabine bevattend schema is gegeven.
  • Bij fludarabine resistentie of recidief binnen 6 (-12) maanden na monotherapie of binnen  2 jaar na eerstelijns immunochemotherapie: overweeg RIST. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is: alemtuzumab therapie.
  • Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab vergoeding beleidsregel weesgeneesmiddel, aanmelding via prof.dr. M.H.J. van Oers en/of dr. A.P. Kater (AMC). 


Referenties
 
  1. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:230-239
  2. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107:885-891.
  3. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol. 2007;25:793-798.
  4. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114:3382-3391.
  5. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M et al. Early Results of a Chemoimmunotherapy Regimen of Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab As Initial Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4079-4088.
  6. W Wierda, S O'Brien and S Wen et al., Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia, J Clin Oncol 23 (2005), pp. 4070–4078
  7. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1164-74
  8. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010 1;28(10):1756-65
  9. CS Tam, S O'Brien and W Wierda et al., Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia, Blood 112 (2008), pp. 975–980
  10. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010 Apr 1;28(10):1749-55
  11. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM, et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol. 2008;26 (30):4912-20
  12. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2009;27 (26): 4378-84

 

 

Appendix 1

 

Beslisbomen behandeling CLL 2011

 

 

 

 

 

 

 

 Appendix 2

 

 

CIRS SCORE