Zoek in de HOVON website
-Immuuntypering: CD5+, CD19+, CD23+; zwakke expressie van CD20,
membraan-immuunglobulinen en CD79b. FMC7 negatief
-> 5 x 109/l circulerende monoclonale B cellen (voor CLL, niet voor SLL)
NB : voor de diagnose is beenmergonderzoek NIET vereist. Morfologie en immuuntypering van het perifere bloed volstaan.
Tabel 1 geeft de minimaal vereiste onderzoeken voor diagnose, start behandeling en evaluatie van de behandeling. Er wordt duidelijk onderscheid gemaakt tussen de dagelijkse praktijk en klinische studies.
|
Diagnostische Test
|
Dagelijkse praktijk
|
Klinische studie
|
|
Diagnose CLL
|
|
|
|
Hb, trombo’s, leuko’s+diff
|
altijd
|
altijd
|
|
Immuuntypering lymfo’s PB
|
altijd
|
altijd
|
|
Anamnese (ook familie anamnese!), ALO, Performance status
|
altijd
|
altijd
|
|
Beenmergaspiraat en biopt
|
Wenselijk bij anemie en trombocytopenie
|
wenselijk
|
|
Serumchemie (incl. haptoglobine), Ig’s, directe Coombs
|
altijd
|
altijd
|
|
X-thorax
|
altijd
|
altijd
|
|
Onderzoek naar actieve infecties
|
altijd
|
altijd
|
|
Cytogenetica (FISH) in PB
(17p del;11q del; trisomie 12, deletie 13q; evt del 6q
|
Wenselijk, m.n. 17p deletie, zeker voor start recidiefbehandeling |
altijd
|
|
IgVH mutatiestatus
|
optioneel
|
altijd
|
|
Zap70 en CD38
|
Nee
(waarde als surrogaatmerker voor mutatiestatus twijfelachtig)
|
Indien vereist
|
|
CT-scan hals, thorax ,abdomen
|
nee
|
Wenselijk.
Altijd, indien CR beoogde eindpunt is
|
|
MRI, PET scan
|
nee
|
nee
|
|
Echo abdomen
|
mogelijk
|
nee
|
|
Evaluatie behandeling
|
|
|
|
Anamnese, ALO
|
altijd
|
altijd
|
|
Hb, trombo’s, leuko’s+diff
|
altijd
|
altijd
|
|
Immuuntypering lymfo’s PB
|
Indien klinische en hematologische respons een CR suggereren
|
Indien klinische en hematologische respons een CR suggereren
|
|
Beenmergaspiraat/biopt
|
Bij cytopenie e.c.i
|
Bij (suggestie van) CR of cytopenie e.c.i
|
|
Bepaling MRD
(minimal residual disease)
|
nee
|
Als langdurige CR klinisch eindpunt is
|
|
CT-scan hals, thorax abdomen
|
nee
|
Indien eerder afwijkend, en indien mogelijk sprake is van CR
|
|
Echo abdomen
|
Mogelijk, indien eerder afwijkend
|
nee
|
-Morfologie (cellen met uitlopers) van bloed en beenmerg botbiopt
-Immuuntypering en immunohistochemie: CD20+, CD22+, CD103+, CD25+, CD123+, CD11c, FMC7+
|
|
Dagelijkse praktijk
|
Klinische studie
|
|
Behandeling Rai 0/ Binet A
|
nee
|
Afhankelijk van research vraag *
|
|
Behandeling Rai I/II of Binet B
|
Mogelijk (indien actieve ziekte;zie tabel 3)
|
Afhankelijk van research vraag *
|
|
Behandeling Rai III/IV of Binet C
|
Ja,
Onafhankelijk van progressie
|
ja
|
|
|
|
|
|
Behandeling indien geen progressie of actieve ziekte
|
nee
|
Afhankelijk van research vraag
|
|
Behandeling indien wel progressie of actieve ziekte
|
ja
|
ja
|
* Bij verreweg de meeste studies is een behandelindicatie vereist! (zie tabel 3)
|
1.
|
Minstens 1 van de volgende ziektegerelateerde symptomen:
a. Gewichtsverlies ≥10% in voorafgaande 6 maanden
b. Extreme vermoeidheid ( WHO performance status ≥ 2)
c. Koorts ≥38.6 °C gedurende ≥2 weken, in afwezigheid van infecties
d. Nachtzweten zonder infecties
|
|
2.
|
Toenemend beenmergfalen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of trombocytopenie
|
|
3.
|
Auto-immuun anemie en/of trombocytopenie die slecht reageert op behandeling met steroïden
|
|
4.
|
Massale (> 6 cm onder linker ribbenboog) of progressieve splenomegalie
|
|
5.
|
Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie
|
|
6.
|
Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingtijd van minder dan 6 maanden
|
- Leeftijd van de patiënt
- Performance status/ co-morbiditeit
- Risicoprofiel (indien bekend)
- Respons (duur) op eerdere therapie
- Toxiciteit eerdere therapie
- Belang dat door patiënt/behandelaar wordt gehecht aan een verbeterde progressievrije overleving (PFS)
HOVON 109
Gerandomiseerde dubbel-blinde fase III studie naar de waarde van lenalidomide onderhoud na 1e lijns behandeling bij patiënten met high risk CLL
Fitte patiënten (CIRS score ≤ 6; kreatinineklaring >70 ml/min; dit zullen i.h.a. patiënten zijn ≤ 65 jaar):
FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab, maximaal 6 cycli*).
Fludarabine: 40mg/m2 per os, dag 1-3;
Cyclofosfamide: 250 mg/m2 per os dag 1-3;
Rituximab: eerste infusie 375 mg/m2, daarna 500 mg/m2.
*NB in de CLL8 studie is het gemiddeld aantal gegeven kuren 4,8. Dosis reductie was noodzakelijk bij 29% van de patienten.
Patiënten met comorbiditeit, en oudere patiënten (> 65 jaar):
- chloorambucil (bijv. 10 mg/m2 dd., x7, à 4 weken, tot maximum respons, of 12 x).
- Overweeg toevoegen van rituximab aan chloorambucil indien groot belang wordt gehecht aan lange PFS (zie bij
overwegingen)
- recent geregistreerd (vergoeding nog niet geregeld): bendamustine 100mg/m2 dag 1 en 2 a 4 weken
- HOVON 88;
deze trial is per 21-12-2012 gesloten. Een nieuwe transplantatiestudie is in voorbereiding
- HOVON 101 (PROLONG)
Ofatumumab maintenance in relapsed CLL; a randomized phase III intergroup study
Inclusie: >18 jaar en recidief CLL in 2e of 3e remissie, en nog binnen 3 maanden na bereiken 2e of 3e CR/PR, dwz: binnen 5 maanden na laatste kuur. Inductie behandeling vrij
-Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn > 1 jaar: opnieuw geven verdedigbaar.
-Indien responsduur op non-immunochemotherapie in eerste lijn < 1 jaar: tweede lijnstherapie, bijv FCR.
-Indien recidief < 1 jaar na fludarabine monotherapie, of < 2 jaar na FCR, of recidief en del17p: overweeg RIST na re-inductie met R-DHAP (met SDD) volgens HOVON 88. Indien patiënt daarvoor geen kandidaat is: overweeg alemtuzumab therapie.
-Bij resistentie tegen fludarabine en alemtuzumab: ofatumumab 2000 mg/week gedurende 8 weken, daarna 2000 mg/4 weken gedurende 4 maanden. Aanmelding via prof.dr.
Supportive care bij de behandeling van CLL
-Bij AITP, AIHA; prednison 1mg/kg, afbouwen op geleide van respons
-Bij sterk verlaagd IgG EN recidiverende infecties die antibiotische therapie en/of ziekenhuisopname nodig maken; gammaglobulines 6% 0.3 g/kg bolus, daarna 0.2 g/kg per 4 weken. Overweeg ook antibiotica profylaxe.
-Bij fludarabine therapie; PJP en HSV profylaxe tot 6 maanden en bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur
-Bij alemtuzumab therapie, bestraalde bloedproducten, PJP en HSV profylaxe tot 1 jaar na laatste gift. Monitoring CMV (wekelijks) en EBV (maandelijks) tot 6 maanden na laatste gift.
Behandeling van HCL
Eerstelijnsbehandeling
-2-CDA (Cladribine) kan intravenous (Leustatin) of subcutaan (Litak) toegediend worden. De bio-beschikbaarheid is volledig identiek.
Dosering: iv 0,15 mg/kg/d als 2-uurs infusie of subcutane injectie gedurende 5 dagen2
Bij cladribine therapie; PJP en HSV profylaxe tot 6 maanden en bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur
-Interferon-α (IFN)
1,5 – 3 ME 3x per week gedurende 1 jaar, daarna evt. maintenance 1x per week of PEG-intron 0,5-1 μg/kg/week3
-
Recidief behandeling
-Bij recidief > 1 jaar, overweeg rituximab toevoeging aan cladribine5
(BRAF inhibitors (bijv vemurafenib) zijn vooralsnog niet beschikbaar)
Overwegingen waaop de richtlijnen voor CLL behandeling zijn gebaseerd
Er zijn in 2006/2007 drie fase III gerandomiseerde studies gepubliceerd, die alle aantonen dat het toevoegen van cyclofosfamide aan fludarabine (FC) de progressievrije overleving van de CLL- patiënten aanzienlijk verbetert6-8. De overall survival was echter niet verschillend, en in de 3-armige UKCLL4 studie was de overleving met FC zelfs niet beter dan met chloorambucil. Dit reflecteert natuurlijk de effecten van rescue therapie, die na intensievere eerstelijns behandeling mogelijk minder zijn. FC was wel duidelijk toxischer dan chloorambucil, met meer neutropenie/ trombocytopenie, koorts en hospitalisatie. Dat de conclusies ten aanzien van de optimale therapie bij oudere patiënten niet zo eenvoudig zijn, moge blijken uit de studie van Eichhorst et al. waarin werd aangetoond dat bij patiënten > 65 jaar (met comorbiditeit) de overall survival met fludarabine monotherapie inferieur is aan die met chloorambucil9.
In het MD Anderson Cancer Center werd in fase II studies rituximab toegevoegd aan FC (FCR ) zowel in niet eerder behandelde patiënten als in patiënten met een recidief. Het % CR bedroeg respectievelijk 70% en 25% 10, 11. Vergeleken met historische controles toonden beide studies een overlevingsvoordeel voor de rituximab bevattende therapie.
Eind 2010 zijn de resultaten gepubliceerd van een grote gerandomiseerde Duitse studie, waarin FC werd vergeleken met FCR. FCR bleek duidelijk superieur: 90% respons (waarvan 44% CR), een bijna 20 maanden langere responsduur en een verbeterde overleving (na 3 jaar: 87% versus 82% ;HR 0.664, p=0.012)12. FCR is hiermee de eerste behandeling die niet alleen resulteert in een betere PFS, maar die ook een gunstig effect heeft op de overleving. Een beperking van de studie is dat de patiënten niet representatief zijn voor de “gewone” CLL patiënten: ze waren fit (CIRS score ≤ 6; kreatinine klaring > 70 ml/min) en relatief jong. Slechts 10% was ouder dan 70 jaar. Toch is FCR nu wereldwijd de standaard eerstelijns behandeling voor fitte patiënten (d.w.z.: patiënten die geschikt zijn voor fludarabine bevattende therapie), ongeacht de leeftijd. Teleurstellend is dat FCR wel de overleving verbetert van patiënten met een 11q deletie maar niet van patiënten met een 17p deletie.
Bij CLL patiënten met een recidief na chloorambucil of fludarabine monotherapie is de PFS met FCR 10 maanden langer dan met FC (30,6 vs 20,6 maanden; HR 0.65; p, 0.001). Er is echter geen verschil in overall survival13 Van groot belang is, dat lange termijn follow-up van de MD Anderson studie liet zien dat patiënten met een recidief na FCR een mediane overleving van slechts 2,5 jaar hebben, indien ze geen kandidaat zijn voor allogene stamceltransplantatie 14.
Recent is bendamustine geregistreerd voor eerstelijns behandeling bij patiënten voor wie fludarabine combinatie therapie ongeschikt is. Dit is obv een studie
De volledig humane monoclonale anti-CD20 antistof ofatumumab blijkt niet alleen effectief in patiënten die resistent zijn tegen zowel fludarabine als alemtuzumab (ORR 58%), maar ook in patiënten die resistent zijn tegen fludarabine en tevens sterk vergrote klieren hebben (ORR 47%). De mediane respons duur was in beide groepen ongeveer 6 maanden 17. Bij deze laatste groep heeft behandeling met alemtuzumab geen effect. Op basis van deze bevindingen is ofatumumab inmiddels geregistreerd en volledig declarabel als “add-on” sinds 1 januari 2013 (met terugwerkende kracht tot 1 januari 2012) voor CLL patiënten die refractair zijn op fludarabine en alemtuzumab.
Er lopen studies naar de waarde van het combineren van rituximab of ofatumumab met chloorambucil. Hillmen et al. presenteerden tijdens de ASH 2010 (abstr 687) de resultaten van een fase II studie in 100 niet eerder behandelde patiënten met de combinatie van Chloorambucil (10 mg/m2 per dag, 7 dagen; 1x per 4weken) plus rituximab (375 mg/m2 1x per maand). Zij vonden een overall respons van 82%, waarvan 9% CR, en een PFS van 23,5 maanden. Hoewel dit wat beter lijkt dan de resultaten in de chloorambucil arm van de CLL4 studie (66% ORR; 6% CR en 20 maanden PFS6, mogen beide trials natuurlijk niet met elkaar worden vergeleken. De resultaten van goede fase III trials zullen helaas nog even op zich laten wachten.
Recent is, onder leiding van de HOVON, een internationale studie gestart (de HOVON 101 of PROLONG studie) naar de waarde van onderhoudsbehandeling met ofatumumab. Ofatumumab wordt na inductie (immuno)chemotherapie 1x per 2 maanden toegediend, gedurende maximaal 2 jaar.
Appendix 1
Beslisbomen behandeling CLL 2013
Appendix 2
CIRS SCORE
Reference List
1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446-5456.
2. Dearden CE, Else M, Catovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribine treatment of hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma 2011;52 Suppl 2:21-24.
3. Golomb HM. Fifty years of hairy cell leukemia treatments. Leuk Lymphoma 2011;52 Suppl 2:3-5.
4. Jansen J, Hermans J. Splenectomy in hairy cell leukemia: a retrospective multicenter analysis. Cancer 1981;47(8):2066-2076.
5. Else M, Dearden CE, Matutes E et al. Rituximab with pentostatin or cladribine: an effective combination treatment for hairy cell leukemia after disease recurrence. Leuk Lymphoma 2011;52 Suppl 2:75-78.
6. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370(9583):230-239.
7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107(3):885-891.
8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol 2007;25(7):793-798.
9. Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114(16):3382-3391.
10. Wierda W, O'Brien S, Wen S et al. Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23(18):4070-4078.
11. Keating MJ, O'Brien S, Albitar M et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23(18):4079-4088.
12. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174.
13. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28(10):1756-1765.
14. Tam CS, O'Brien S, Wierda W et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;112(4):975-980.
15. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized phase III trial. Br J Haematol 2012;159(1):67-77.
16. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384.
17. Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28(10):1749-1755.
18. Sorror ML, Storer BE, Sandmaier BM et al. Five-year follow-up of patients with advanced chronic lymphocytic leukemia treated with allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. J Clin Oncol 2008;26(30):4912-4920.